黎阳教授：到底有哪些基因会影响神经母细胞瘤预后？

Q：到底有哪些基因异常会导致预后差？
A：MYCN、ALK、TP53，跟DNA的合成、修复相关的ARID1A，ARID1B、跟神经纤维瘤发病相关的NF1、跟神经脊上皮迁移相关的CHD7、TP53通路中的MDM2和MDM4，还有KRAS和NRAS，都是预后不良相关的基因。还有一些国外文献报道过，我们做测序也测到过的EP100等，也预后很差。
在治疗后期，只有那些没有高危基因背景的病人，才可以在完成诱导治疗之后，直接进入到免疫治疗；而如果是带有高危基因的病人跳过了自体移植或异基因移植，过早地使用免疫治疗，可能最后还是会复发，到那时候反而没有办法再去做真正有用的巩固治疗了。所以一定要把基因测序的检测放在初诊的时候，现在很多病人是复发难治阶段，才来重新切片做基因检测，那就已经太晚了。

Q：基因检测有哪些是基础必测项？

A：除了以上提到的基因，所有跟血管生成相关，如血管内皮生长因子（VEGF）、血小板源性生长因子 (PDGF)，或者生长因子受体相关的基因，包括粒细胞集落刺激因子受体（GCSFR）、神经生长因子受体（NGFR）、表皮生长因子受体（EGFR）等等，在神经母细胞瘤里面都是高危基因。即使某些基因在成人肺癌里已经有对应的靶向药，但在神经母细胞瘤里都是无效的，在美国已经有相关的临床试验结果。
这些基因突变在神经母细胞瘤里面没有很好的靶向药如TKI（酪氨酸激酶抑制剂）之于其它成人肿瘤，因此没有真正能够有效控制的药。如果使用一些现有的靶向药，或许能得到短暂的控制效果，但病情往往不到半年甚至三个月就会进展，我觉得没有太大的意义，还是走标准化治疗流程更为妥当。
关于神经母细胞瘤的高危基因肯定不只上述提到这些，因为神经母细胞瘤在整个迁移和分化的过程非常复杂，可以分化成太多的细胞，所以非常难以控制。
以前我们的患儿送检基因检测有一个项目叫做神经母细胞基因检测，但是后来我让他们把项目改了，因为如果只有二三十个基因靶，对肿瘤预后提示作用是非常有限的。现在已经换成了全外显子检测，包含710个基因，也把体系、胚系突变分得非常清楚，能够更精准地知道肿瘤的前世今生，在一定程度上预测治疗效果和预后。
目前进行基因检测的公司非常多，我建议大家小心甄别，同时有经济条件的话尽量做，但是检测范围太小的话，对反映疾病的预后来说，作用也相对有限。所以即使是专家共识，一定也只是一个大方向，想更细致地知道肿瘤的生物学特性，还有很多个性化的工作。总而言之，有条件就做，没条件也不会影响到治疗。

Q：神经母细胞瘤高危，自体干细胞移植有必要做吗？

A：目前，在国内能开展异基因移植的医院大约只有30～40家。
如果只看疗效，不建议做自体移植，因为三年生存率很难达到100%，只有大概50%～60%。如果病人的情况非常好，那就可以做，因为自体移植带来的最大收益就在预处理阶段，可以对耐药的肿瘤细胞进行清除，总体来讲，经济花费稍微少一点、副作用相对少一点。
但我们在前期工作中发现，做自体移植也有失败的。比如部分病人的前期化疗过程比较长，整个骨髓造血机制受损，导致自体移植之后反而成了骨髓衰竭的状态，有些病人甚至会再做一次异基因移植，这样带来的风险很高。
我们不建议病人自体移植复发后再做异基因移植，因为预处理的伤害非常大，特别是做了串联移植的病人，要接受三次预处理，很多病人会出现非常严重的副作用，甚至猝死。作为医生，我总是反复提醒自己和病人，一定要想清楚怎么开展治疗，试错的机会非常少。
所以，我个人认为如果经济允许的话，不建议高危神经母细胞瘤做自体干细胞移植，而是直接进行异基因移植。当然最关键的是，一定要清楚自己的基因背景，如果早期测序已经测出来是MYCN扩增+TP53突变、MYCN扩增+ALK突变、融合或扩增等高危基因背景的，直接进行异基因移植，不要犹豫，因为一旦复发，甚至没有缓解的机会，也很难再做移植了。
另外，异基因移植的副作用并不像大家想象得那么大，是可控的，一般不超过三个月。

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Q：如果做异基因移植，严重排异过程大概是多长时间？
A：早期的全国协作组方案，主要参照的是白血病的治疗，通过保留一些GVHD来达到控制神经母细胞瘤的作用，但后面很快发现病人会出现非常强的排斥反应，包括Ⅳ度的肠排斥等等，而且肿瘤还是会复发。于是后面就更改了方案，预处理不再用环磷酰胺加拓扑替康的备选方案，同时还加了一个环磷酰胺后置，更改后，排斥反应变得非常小。
现在，我们治疗的异基因移植的病人基本上三个月内都可以停抗排斥药，而且严重的GVHD反应明显减少。一般建议在停抗排斥药的当月内、以及移植后的180天内做GD2抗体治疗，目前国内外都是这种方式。

Q：复发难治的多发骨转高危儿童，能用什么治疗方案？
A：目前我们的方案中，一套是专门控制复发难治的，比如对于自体移植后复发、各种化疗后复发的情况，使用带有三氧化二砷的方案。从初步临床结果来看，疾病控制率大概66.7%，也就是说2/3的病人可以重新获得控制，有机会做放疗，也有机会进入移植。我们已经做了十几例的病人，初期的临床研究结果也刚刚在《BMC Cancer》期刊上被接收。
同样，对于经济非常困难的病人，我们也有化疗的方案来代替移植，但一定要按诱导、巩固、维持的流程进行，一定不要缓解了之后马上就做免疫治疗，复发的几率非常高。尤其是有骨残留的时候，虽然3F8能控制骨头的病灶，但如果没有跟骨髓腔打通，也就是说抗体不能带着免疫细胞穿透骨皮质去到病灶的话，是没有效的，而且一定要同时进行化疗，否则也无效。

处理骨转移只有两个方法——有效的化疗、放疗。现在国外有一种药是GD2抗体上面带了一个放射性物质进行放射免疫治疗的，现在还在临床试验阶段，不仅可以控制骨转移病灶，还可以特异地跟MIBG阳性的部位结合。但是还是可能不能完全清除病灶，因为一部分病人的MIBG是不摄取的，可能会出现假阴性的结果。所以，对于骨残留的情况，异基因移植之前一般会直接做全骨放疗。A：如果肿瘤早期转移中枢，预后是非常差的，这在我们的临床试验中，已经发现了这样的现象。如果病人早期出现了骨髓的侵犯，不建议做自体移植，因为骨髓其实是免疫细胞非常丰富的器官，早期肿瘤细胞直接去到了骨髓，就说明免疫杀伤细胞根本没有起到控制作用，也就没必要做自体移植了。所以我建议初诊时骨髓侵犯的病人做异基因移植，经过三氧化砷联合化疗的诱导后，骨髓几乎就没有残留了，除非超高危的情况。
我们之前还发现，所有进行了全脑加全脊髓预防照射的病人，在异基因移植之后都没有出现中枢的复发。根据问题描述，患儿在早期已经出现过中枢的侵犯，所以如果准备做异基因移植，建议要做全脑加全脊髓的照射，因为脑部有血脑屏障，化疗药进不去，GD2的抗体也进不去，如果不做放疗控制，情况会非常糟糕，如果不做放疗直接就做异基因移植，大概率会复发。
全脑照射还可以进一步细分，如果只是硬脑膜侵犯或骨皮质侵犯，没有侵犯到脑实质，就可以通过放疗把射线的目标区域仅仅限制在硬膜和颅骨区域，细分到这个程度上，我认为质子治疗没有TOMO那么好。质子虽然对周围脏器的损伤比较小，但是在小区域范围内，不一定会更有优势，而且还非常贵。但是具体还是要和放疗医生仔细商量，到底用哪一个才是最好的。

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Q：肾上腺神经母细胞瘤骨转移，骨髓转移，横隔膜转移，治愈的机会大吗？
A：关键还是要看基因背景。有一部分诱导失败后广泛转移的病人，就用原来使用过的三氧化二砷的诱导方案重新打一轮，甚至能达到完全缓解，所以我觉得机会是有的。
而且还是要做基因测序，看肿瘤本身到底是什么基因背景。总体来说，如果初次治疗方案效果不好，说明肿瘤本身的侵袭性和危险度还是比较高的，很可能具有按照常规的检测难以发现的高危基因，但是测序就能发现这些和预后不良相关的基因。所以建议进行相关的检测，尝试一些有效的诱导方案，看能不能重新诱导缓解。

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