孩子出现耐药，有什么解决方法？

　　Tips：因为无法对患者面对面进行诊断，不了解患者的具体病情，医生的意见仅作参考，具体治疗方式请咨询主治医生。

01

　　Q：女孩，3岁，急性B淋巴细胞白血病，按照15方案进行化疗，19天微小残留病变0.3%，46天残留转阴。二疗CAM治疗中第五天因发烧停止后两天化疗，三疗大剂量甲氨蝶呤（HDMTX）阶段，因为第一次大剂量甲氨蝶呤反应强烈，起了一身皮疹，口腔溃疡严重，第二次第三次分别将甲氨蝶呤减量。请问：
　　（1）她这种情况，二疗和三疗都没有足量用药，是否影响治疗效果？
　　（2）是否需要方案外的加强巩固？谢谢！

　　A：部分患者在治疗过程中会发生不同程度的不良反应，遇到不良反应时药物减量是常用的做法。
　　HDMTX的不良反应相对较多，减量也常见，目前还没有HDMTX治疗过程中减量影响疗效的明确报道，但是发生严重不良反应引起严重后果的报道较多，所以治疗过程中需根据耐受情况适当调整剂量。
　　通常情况下不会额外增加巩固疗程，增加不必要的巩固可能增加不良反应且并不能达到希望的效果，还会延迟后续化疗的进行而影响方案实施。

02

　　Q：男孩，4岁，2月26日确诊急性B淋巴细胞白血病-L2，初诊定标危，开始治疗后，泼尼松试验反应不良，换地塞米松，开始化疗后，用柔红霉素效果不好，外周血幼稚细胞仍有5%，医生给换艾诺宁一次，15天骨穿微小残留病变10.94%，升到高危。请问：
　　（1）耐药性问题有什么好的解决方法吗？
　　（2）急淋B高危预后如何？
　　（3）是否需要调整方案，或者使用靶向药之类的？谢谢！

　　A：少数急性淋巴细胞白血病诱导缓解阶段反应不良，危险度会相应调整，高危B急淋预后明显低于标危和中危患者。
　　后续治疗中需要密切监测骨髓微小残留情况，可以进行骨髓配型，如找到有合适的供体也可以适时进行造血干细胞移植。由于目前急淋的治疗方案基本相近，均按危险程度施治，所以后续治疗按高危急淋治疗。
　　靶向药物仅适用于检测到一些有特定基因异常（如BCR-ABL融合基因阳性）的患者。靶向CD19的CAR-T细胞免疫治疗用于复发B急淋正在临床试验中。

03

　　Q：女孩，4岁发病，现在5岁，白血病，治疗中。按照2003方案治疗的，每天吃达沙替尼，现在孩子处于维持阶段。请问：
　　（1）维持期间巯嘌呤的量怎么控制？多长时间调整一次？
　　（2）能随着血象的高低随时加减量让血象维持在期望值内吗？盼回复，谢谢！

　　A：维持治疗期间巯嘌呤剂量根据血象进行调整，一般通过调整巯嘌呤剂量使白细胞维持在2.0~3.0×109/L。
　　维持期间多数患者一周随访一次血常规，如果白细胞计数较高，加量后药物起效需要一定时间，可以观察1~2周再决定是否需要再次加量。
　　每次增加药物剂量不宜太大，以免过量发生严重粒细胞缺乏引起感染。白细胞减少时及时减量，必要时可停药一段时间再逐渐加量。

04

　　Q：女孩，13岁发病，现在14岁，孩子是B淋巴母细胞淋巴瘤三期中危，原发部位在卵巢，BFM方案已化疗10个疗程，再打一个阿糖胞苷就进入大维持，第十个疗程培门冬酶过敏，用的欧文门冬，隔一天打一次，共打了七次。请问：
　　（1）培门冬酶和欧文门冬在治疗效果上有什么区别，对孩子预后有什么影响？
　　（2）原发部位在卵巢，血卵屏障对化疗药有什么影响，用不用多加个疗程化疗？

　　A：急性淋巴细胞白血病和淋巴母细胞性淋巴瘤治疗期间，培门冬过敏可以用短半衰期的欧文门冬替代，由于欧文门冬半衰期短，用药次数相应增加，两药物的治疗效果基本相近。
　　血卵屏障的研究不多，特别是儿童，但是目前的方案已经考虑到这些屏障对肿瘤治疗的影响，所以按照方案治疗即可，不用额外增加疗程。

05

　　Q：男孩，4岁发病，现在6岁，孩子得的是间变大淋巴瘤，化了八个疗程，已经结疗一年多了，结疗两个月做的PET-CT的检查，已经完全缓解，每次复查都挺正常。请问：
　　（1）准备上幼儿园了，在生活饮食上有什么要注意的吗？
　　（2）现在孩子都是单独给做饭吃，等上了幼儿园可以吃学校的饭吗？
　　（3）超市里的零食一直都没敢给吃，可以给吃吗？
　　（4）在学校里，要特别注意什么？能和普通小朋友一起做游戏，剧烈运动吗？
　　（5）间变大淋巴瘤复发的症状是什么，发热吗？

　　A：间变淋巴瘤化疗结束后和其他淋巴瘤一样定期检查随访，如果各项指标都正常是可以去幼儿园的，主要注意个人卫生及饮食卫生，避免交叉感染，一般托幼机构的饮食都有严格的监管标准。
　　零食问题还是选择干净、安全的食品即可。其他方面我们鼓励和正常儿童一样生活、学习。
　　间变淋巴瘤复发时症状因人而异，可以有发热的全身症状，也可以不发热，但复发时都可发现复发病灶。

06

　　Q：男孩，4岁发病，现在6岁，2018年六月在天津确诊急性B淋巴细胞白血病低危，第一个疗程即缓解，TEL基因转阴。2019年8月份分到B组，回老家后只吃巯嘌呤和甲氨蝶呤，血象一直压不住。白细胞5.0，中性粒细胞2.0左右。原来在天津巯嘌呤只吃10mg。
　　现在维持疗从吃的10mg加到了70mg，血象一直高，肝功吃着保肝的还可以。剩下还有6张表。请问主任是继续加药吗？这样复发率会不会增加？谢谢主任！

　　A：部分患者维持期间血象会较高，需要增加巯嘌呤剂量，增加剂量后肝功能可能会受影响。
　　有些患者大剂量应用后白细胞仍较高，可能和个人的药物代谢有关，如果偏离正常剂量较大仍不能降低白细胞，一般不建议一味增加药物剂量，以免发生较严重不良反应，可以和您的医生商议剂量是否还有增加的空间。
　　低危患者复发率低于中危和高危患者，没有维持后期白细胞高增加复发率的直接证据。

07

　　Q：男孩，5岁发病，现在6岁，2019年4月25日在右腹股沟处手术切除B淋巴母细胞淋巴瘤，5月10日开始化疗，骨髓幼淋细胞7％，四期中危，用BFM90化疗方案。治疗无大感染，现在最后一个大疗已结束，马上进入大维持评估。请问：
　　孩子在去年5月、8月已做了两次PET-CT，维持前评估是否还得做PET-CT？

　　A：PET-CT检查是近年来淋巴瘤评估中使用的新诊断方法，在成人淋巴瘤中应用较多，对儿童淋巴瘤治疗中评估的价值还有待研究。
　　所以CT、MRI等传统检查是目前儿童淋巴瘤的主要评估手段，可以根据这些检查结果决定是否需要加做PET-CT检查，以上建议供参考。

08

　　Q：女孩，6岁发病，现在8岁，非霏奇金T淋巴母细胞淋巴瘤三期，治疗中。出院小结上面写的已经好转，脖子上的肿瘤已经没有了，我们现在是维持阶段。请问：
　　（1）我家小孩门冬过敏没有打会不会对后面的治疗有影响？复发率高吗？
　　（2）像我们这种维持要多长时间？后面的疗程怎么走的？
　　（3）我们本来两个月评估一次，这次疫情严重我们没有去复查，在当地只做了腰穿，这样会有影响吗？

　　A：门冬酰胺酶在淋巴母细胞淋巴瘤的治疗中确实有比较大的作用，一般某种门冬酰胺酶过敏可以尝试更换其他的门冬酰胺酶（例如培门冬酶过敏可换用欧文门冬）。
　　部分患者治疗过程中发生严重胰腺炎或过敏反应，更换药物后仍然过敏，那只能不使用门冬酰胺酶，治疗过程中密切随访。
　　目前T淋巴母细胞淋巴瘤的治疗方案和急性淋巴细胞白血病相似，总疗程在2年左右，治疗方案大多按照BFM 90方案为基础的化疗方案。淋巴瘤三期患者应定期复查，现在疫情缓解，建议继续在原治疗单位进行后续的治疗及随访。

09

　　Q：女孩，8岁发病，现在9岁，急性B淋巴细胞白血病（高危），19年3月在北京确诊，IKZF1阳性，15天复查转阴，比较顺利的完成了18方案的11个化疗，大化疗结束后复查骨穿没异常，现第一个维持疗完成。请问：
　　（1）这个基因容易反复吗？
　　（2）高危+基因问题复发率高吗？
　　（3）维持第15天用环磷酰胺和阿糖胞苷各290mg，第22天用长春地辛4mg，发烧至39℃口服一次退烧药降至正常体温，第16天开始血小板从150一直掉，第23天最低掉到2，请问是什么原因，需要调整药量吗？

　　A：IKZF1是费城染色体（Ph）样基因，不是预后良好的基因，高危组患者复发率高于低危中危组，鉴于您的治疗反应较好，建议定期监测骨髓微小残留病变（MRD），如果出现残留往往预示复发迹象，需要移植治疗等。
　　高危患者维持治疗时使用到的环磷酰胺和阿糖胞苷，有时骨髓抑制作用较大，感染及血小板减少是化疗后骨髓抑制的结果。一般来说不良反应可控时无需调整用量。如果每次使用都发生严重不良反应，需与负责医生商议是否需要调整用量。

10

　　Q：男孩，1岁，急性淋巴细胞白血病（标危），现在第二个疗阿糖胞苷2天。确诊时，高度怀疑睾丸浸润，定期复查彩超跟核磁。没有特殊治疗跟检测。融合基因阴性，染色体好。请问：
　　这个睾丸浸润什么时候着手干预比较好？

　　A：不知道目前应用的是什么治疗方案，如果考虑睾丸浸润，大多数治疗方案会将患者归入中危以上的危险度组。
　　治疗上睾丸浸润患者大剂量甲氨蝶呤（HDMTX）的剂量为5g/m2。大多数患者不需要手术或放疗干预，需定期复查。

11

　　Q：男孩，5岁发病，现在7岁，急性B淋巴细胞白血病L2，已结疗。孩子18年1月确诊，因为没有相关基因，白细胞也不高（确诊前误诊为滑膜炎打了十天头孢），33天残留阴性而定的低危，经历5轮化疗。
　　后进入维持期（28天一轮日：推碱后1周地塞米松+3周巯嘌呤），期间微小残留病变一直阴性，但是吃第13轮药后，出现0.03%微小残留病变。请问：
　　（1）孩子维持期吃药一年左右骨穿出现微小残留病变0.03%，医院进行了3次化疗，目前微小残留病变为阴性，如果在上海出现这个水平的残留会建议移植还是强化疗控制？
　　（2）孩子发病前有过误诊，打了10天头孢，会不会因此白细胞下降导致定危险等级不准确？是否因为初诊化疗药量不够导致有残留？

　　A：维持期间免疫残留需要排除假阳性可能，有条件可以进行二代测序等其他方法复查骨髓微小残留病变，如果其他方法也阳性，可以根据配型情况考虑骨髓移植治疗。
　　因为初诊时考虑低危，目前微小残留病变已阴性，建议密切监测，如果反复出现免疫残留，复发可能性比较大，需要考虑移植。起病时头孢等抗生素的应用不会对危险度分组造成影响。

12

　　Q：女孩，2岁发病，现在3岁，急性B淋巴细胞白血病（中危），治疗中。2019年10月2日起化疗，采用2018年方案，目前处于延迟强化治疗VDLD方案。请问：
　　（1）化疗后骨髓抑制重，请问有没有好的药品干预，缓解抑制？
　　（2）血小板低除了打白介素11有没有其他更好的药品？
　　（3）白介素11确实对心脏毒性很大吗？谢谢专家！

　　A：急性淋巴细胞白血病中危组治疗剂量较低危组大，有些患者骨髓抑制也明显，目前除了支持治疗外没有特殊干预药物，如果经常发生严重不良反应，不能耐受，化疗药物剂量可能需要减少。
　　血小板减少的应对策略主要为输注血小板等支持治疗，白介素11可促进血小板增生，在骨髓抑制期有一定效果，其他还有重组人血小板生成素等药物也可以用于化疗后骨髓抑制期，但以上药物并不能完全替代血小板输注。
　　我们使用白介素11没有发现很大的心脏毒性。

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　　Q：女孩，9岁，白血病/M2，治疗中。孩子CEBPA 双突变、KIT突变，第一疗就化验骨穿完全缓解，没有融合基因，现在走化疗方案。请问：
　　（1）这种情况需要移植吗？
　　（2）如果结疗，会不会复发？

　　A：不知道初诊时临床表现、白细胞和染色体核型等情况如何，一般急性髓系白血病根据初诊临床、实验室检查结合染色体核型和基因及治疗反应分为低危、中危和高危组。
　　高危组患者一般缓解后建议移植，低危组建议化疗，中危组可根据治疗反应和配型情况，家属和主管医生讨论共同决定移植与否。
　　高危患者复发率高，低危组预后较好。但急性髓系白血病总体预后不如急性淋巴细胞白血病。复发较多发生于治疗结束后两年内。

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　　Q：男孩，13岁发病，现在14岁，霍奇金淋巴瘤，混合细胞型，已结疗。孩子一共做了八个疗，治疗时一直肝功能有点差，其他都还好。请问：
　　结疗五个月了，每个月都查血常规，但这次查白细胞是正常的，中性粒细胞低，单核细胞和淋巴细胞百分比偏高，这是为什么？会不会肿瘤细胞又活跃了？谢谢王主任百忙之中帮我解答！

　　A：霍奇金淋巴瘤的预后良好，如果白细胞总数正常，单核和淋巴细胞比例高，请首先排除近期是否有病毒感染情况，霍奇金淋巴瘤的复发诊断还是要依靠CT、磁共振等影像学检查。

　　每周我们都会邀请顶尖专家参与，大家可以在征集问题的文章中找到提问方式，向专家提问，专家老师会选取相关的问题进行回答。

　　问题整理 | 刘昕

　　责编 | 左佳

　　排版 | 博雅

　　校对 | 何飞