幼年型粒单核细胞白血病

概述：幼年型粒单核细胞白血病是一种发生于儿童早期的罕见骨髓增生异常综合症／骨髓增殖性肿瘤，以粒单核细胞异常增生和分化及器官浸润为显著特征。
表现：幼年型粒单核细胞白血病最为典型的症状是粒单核细胞浸润和皮肤损害，贫血、发热、出血肝脾肿大等症状为主要常见。
治疗：幼年型粒单核细胞是一组异质性很强的白血病，病情严重程度差异极大，一般化疗效果不佳，最有效的治疗手段是异基因造血干细胞移植。但是一些患儿去甲基化药物治疗效果显著，还有一小部分患儿病情很轻，甚至不需要治疗有自身痊愈的可能。
预后：幼年型粒单核细胞白血病的预后大多不太理想。仅常规化疗的长期生存率只有10%。异基因造血干细胞移植可达到60%以上的总体生存率。近年研究发现，联合去甲基化药物治疗可以提高疗效。一小部分有特定基因突变的患儿可以自愈，或不移植也能较长期存活。

幼年型粒单核细胞白血病占所有儿童白血病的1%-2%，国外报道的年发病率为每10万人种0.12-0.30例，目前国内尚无确切的流行病学资料。
幼年型粒单核细胞白血病多发生于婴幼儿，50%确诊于2岁前，男孩发病率显著高于女孩。

幼年型粒单核细胞白血病的病因与染色体及基因变异有关，但并非遗传性疾病，其相关的变异基本是由于发育过程中的异常引起。不过，涉及相关基因的遗传病会使患幼年型粒单核细胞白血病的风险增高。

幼年型粒单核细胞白血病的主要原因是造血细胞发生了基因突变，导致粒单核细胞不受控地增殖，挤占正常细胞的生存空间，并能迅速溢出进入血流，并通过血液到达身体的其他部位，如淋巴结、脾、肝，或其他器官，形成浸润，影响其他细胞的正常功能，导致幼年型粒单核细胞白血病的各种症状。
90％的幼年型粒单核细胞白血病涉及RAS信号通路中的基因突变，如PTPN11、N-RAS、K-RAS、NF1等。CBL、SPRED和转录中间因子γ1基因也和幼年型粒单核细胞白血病的发生相关。其中，约35%的患儿携带有非遗传性的PTPN-11基因突变，20%-25%的患儿携带有K-RAS或N-RAS基因的突变。幼年型粒单核细胞白血病患儿具有的基因突变通常为体系突变，即后天发生的非遗传突变，但也有少量为具有遗传性的胚系突变。

由于1型神经纤维瘤病的致病基因突变与幼年型粒单核细胞白血病有关，因此1型神经纤维瘤病患儿患上幼年型粒单核细胞白血病的风险会增加。大约有11%的幼年型粒单核细胞白血病患儿同时患有1型神经纤维瘤病。

幼年型粒单核细胞白血病最为典型的症状是粒单核细胞浸润和皮肤损害、肝脾肿大，贫血、发热和出血等症状也较为常见。

粒单核细胞浸润：这是幼年型粒单核细胞白血病最为常见的症状，通常表现为不同部位淋巴结肿大和/或肝脾肿大、呼吸困难等。其中，肝脾肿大是最为常见的症状，约97%的初诊患儿均有此表现；淋巴结肿大在75%的患儿中均有出现。
皮肤损害：皮肤损害是幼年型粒单核细胞白血病的重要特征，表现为斑丘疹（40%-50%的患儿均有此症状）、皮肤折叠处（如腹股沟和腋窝）色斑、黄色瘤、绿色瘤、牛奶咖啡斑等。
贫血：为出现较早的症状之一，并随病情发展而加重。通常逐渐发生，表现为面色苍白、虚弱无力、活动后气促、嗜睡等，指甲和眼睑结膜也可出现不同程度的苍白。
发热：发热主要是幼年型粒单核细胞白血病本身所致，这种发热通常为38℃左右的中低热，用抗生素治疗无效，在诱导治疗 72 小时内可缓解。不由于患儿白细胞数量减少且其功能异常，尤其是中性粒细胞数值减低，导致免疫功能低下，因此也可能伴随感染。最常见的感染有呼吸道感染为扁桃体炎和支气管炎，在50%的患儿中均有发生。感染源可能为几乎任何病原体，容易发生合并感染。
出血：多数表现为皮肤和黏膜出血或瘀斑（如皮肤的淤青）， 以及不明原因的流鼻血或牙龈出血。有的孩子可能会出现消化道出血或血尿，但非常少见。
肺部浸润：幼年型粒单核细胞性白血病的呼吸道症状很频繁，肺部影像学检查常见阴影，临床多考虑肺部感染，但实际上肺部浸润非常普遍，常常误以肺部感染治疗而久治不愈。

幼年型粒单核细胞白血病的确诊主要参考临床症状、体征、血常规、外周血涂片、骨髓细胞学检查结果、免疫分型、细胞遗传学特征、基因检测等。同时，医生也会进行其他辅助检查,如超声、胸片、血液生化等来评判患儿身体情况及具体病情。

血液科、儿科、血液肿瘤科

根据世界卫生组织（WHO）于2016年制定的标准，幼年型粒单核细胞白血病诊断标准如下：
I. 须同时满足以下所有标准：
●BCR-ABL融合基因阴性
●外周血单核细胞绝对计数≥1.0×109 /L
●脾大
●骨髓或外周血幼稚细胞比例<20%
II. 须满足以下至少1项：
●存在RAS或PTPN11基因体细胞突变
●符合1型神经纤维瘤病诊断标准，或存在NF1基因突变
●CBL基因胚系突变且CBL基因杂合性缺失
III. 如果II中满足至少1项，则不需考虑这部分标准；如果不满足II中的标准，则需满足以下标准：
●7号染色体单体（正常人有2条7号染色体），或存在除7号染色体单体外的其他克隆性细胞遗传学遗传，或以下标准中满足至少2项：
●胎儿血红蛋白高于年龄正常值
●外周血出现髓系幼稚细胞
●=
●粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子高敏感性
●STAT5高度磷酸化

1)常规身体检查和病史询问
常规的身体检查，包括身体状况，疾病的表现，其他不正常的体征比如无痛的肿块。医生也会询问之前的疾病史、家族史及治疗情况。
2)血液检查
●血常规：各类白细胞的计数、血红蛋白含量、血小板数目、。除自动化血常规检查外，还应该做血涂片进行人工分类。一般白细胞增多、贫血、血小板减少，单核细胞绝对数明显增高，大于1x109/L是此病的典型实验室特征，且外周血常见幼稚细胞。
●血液生化检查：检查血液中常规的生化指标，以确定是否有超出正常范围的。肝肾功能、乳酸脱氢酶含量，及电解质是必查项目。白细胞负荷大的患者可出现血尿酸及乳酸脱氢酶含量增高。
●凝血功能检查：包括凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（FIB）、D-二聚体（DD）、纤维蛋白降解产物（FDP）。幼年型粒单核细胞白血病发病时可造成凝血酶原和纤维蛋白原减少，从而导致凝血酶原时间延长和出血。
3)骨髓检查
4)细胞形态学检查：常见增生明显活跃，髓系幼稚细胞增多，但不会超过20%。疫分型：通过细胞表面的免疫学标记对细胞的类型进行分析。
●细胞遗传学和分子生物学分析：对样本中细胞的染色体检查，-7、-7q是最常见的核型异常，可占患儿的25%左右，一些文献认为具有-7异常的预后差，但大多文献认为与预后无关。
5)基因检测
由于幼年型粒单核细胞白血病往往存在相关基因的突变，90%的患儿中可检测到Ras通路中NF1，NRS,KRAS,PTPN11,CBL基因的体细胞突变，部分JMML中可检测到SETBP1和JAK3的继发性突变，常提示预后不佳。因此，这类基因突变的检测可以帮助诊断和鉴别诊断幼年型粒单核细胞白血病并判断预后，且已成为诊断的重要价值。外周血和骨髓具有同样的诊断价值。
除了血液或骨髓的检查外，需要同时取毛囊、指甲或口腔粘膜检测相关基因以帮助判断胚系突变还是体细胞突变以判断疾病的严重度。
近年来甲基化的检测显示了与病情严重度密切相关的作用，能帮助判断疾病的严重性及甲基化治疗的意义。除了RAS基因的相关突变外，所伴随的SETBP1和JAK3的继发性突变，提示预后不佳，故也需关注检测。
6)骨髓活检
医生会对患儿进行骨髓穿刺，即在髂骨或股骨部位采用特殊的空心针头进行穿刺，以抽取小量骨标本送检。随着基因检测技术的发展，骨髓活检的重要性渐渐减弱。
7）影像学检查
胸部X片、腹部B超，并根据病情选择超声（以便了解心功能及腹部脏器情况）、CT（评估头部或胸腹部占位、出血或炎症情况）或磁共振成像（MRI，用于评估占位及出血和血管情况）。

幼年型粒单核细胞白血病容易与其他类型的骨髓增生异常综合征／骨髓增殖性肿瘤混淆。但幼年型粒单核细胞白血病通常发生于5岁以下。疾病相关的基因异常具有特异性，常帮助鉴别。
EB病毒感染所致的传染性单核细胞增多症也有肝脾淋巴结肿大、发热等表现，且血常规白血病明显增多，与幼年型粒单核细胞白血病有相似之处，外周血涂片是否有异型淋巴细胞增高结合病毒血清学检查科帮助鉴别。
幼年型粒单核细胞白血病比较容易与慢性粒细胞性白血病混淆。两者都属于慢性白血病，都有肝脾肿大的特征，外周血细胞都明显升高，且都经常伴有外周血幼稚粒细胞增高。但一般前者血小板减少，后者慢性期常常血小板增高，前周单核细胞升高明显。是否伴有BCR/ABL融合基因是鉴别慢性粒细胞白血病的重要依据。

常规化疗对大多数幼年型粒单核细胞白血病的疗效不佳，部分患儿对去甲基化药物治疗显示一定疗效，异基因造血干细胞移植是目前最为有效的手段。

常规化疗对幼年型粒单核细胞白血病的疗效不佳。不过，在接受异基因造血干细胞移植之前，部分患儿可能会接受抗代谢化疗药物（如6-巯基嘌呤）或去甲基化药物化疗，以降低白血病细胞数量。

近年研究发现，在幼年型粒单核细胞白血病的治疗中联合去甲基化药物治疗可以提高疗效，对部分患儿疗效显著。常用的去甲基化药物包括阿扎胞苷和地西他滨。

由于90％的幼年型粒单核细胞白血病均存在RAS信号通路中的基因突变，因此，针对RAS信号通路的靶向药物，如MEK1/2抑制剂曲美替尼，可能改善幼年型粒单核细胞白血病的预后。目前，美国已有临床试验，正在研究曲美替尼在难治及复发型幼年型粒单核细胞白血病治疗中的应用。

幼年型粒单核细胞白血病较容易复发，即便是在造血干细胞移植之后，复发率也有30%。

遵医嘱完成治疗，保持良好的生活习惯及干净的生活环境，注意预防感染。结束治疗后应定期复诊，以便监测复发及远期不良反应。同时，在日常生活中，需给患儿提供营养均衡的饮食，鼓励适量活动。

1)饮食
无论是治疗中还是治疗结束后，都建议为患儿提供营养丰富且均衡的饮食，保障优质蛋白质（如肉、蛋、奶、禽、鱼虾、大豆及大豆制品等）的摄入，同时多吃五谷杂粮和蔬菜水果，适量食用乳制品和坚果，以保证其它营养素的摄入。同时应少食精米白面、深加工零食和加工肉类，控制油盐。
此外，治疗期间，患儿免疫力会下降，应避免过期、变质、不洁及可能有食品安全问题的食物。具体的饮食建议可咨询所在医院的营养师。
2)运动
如果患儿的身体条件允许，可以鼓励和协助患儿进行一些活动。适量的运动对防止肌肉萎缩、增强体力和耐力、促进食欲等是有所帮助的。
患儿结束治疗后，推荐进行适当的规律运动。如果有条件，可以考虑每天30-60分钟的中强度运动（比如快步走、骑自行车、瑜伽、乒乓球等），每周也可以进行适量的高强度运动（如跑步、游泳、跳绳、有氧操、篮球等）。
3)生活方式
需要保障患者的睡眠时间，规律且有质量的睡眠对身体恢复和免疫力都很有帮助。适宜的睡眠环境（通常为光线暗、安静、温度适宜的环境）可能对提高患者睡眠质量有所帮助。
研究表明，儿童白血病患者，远期心血管疾病、代谢疾病、继发癌症的风险都较一般人更高。健康的生活方式，如均衡饮食、适量运动等，是预防这些疾病的最重要、最有效手段。同时建议患儿注意控制体重，因为超重可能增加日后患癌（如乳腺癌、胰腺癌、直肠癌、子宫内膜癌等）的风险。

如果患儿血小板过低（一般低于20x109 /L），需要注意避免出血，要远离尖锐、带刺的玩具和物品，同时避免一切冲击力剧烈的运动（如蹦跳、足球、篮球等）。吃东西时注意避免骨头等易戳伤口腔的食物，刷牙时要用软毛刷。同时，对于低龄儿童，应尽量避免剧烈哭闹，以免出现颅内出血。此外，注意保持患儿大便通畅，不要自行给孩子使用肛门栓剂或者测量肛温，以免引起直肠出血。除非医生建议，否则不要给孩子服用阿司匹林或布洛芬等容易引起出血的药物。有些非处方感冒药中可能会有布洛芬等成分，需要特别注意。

目前，幼年型粒单核细胞白血病尚无明确的预防手段。如果孩子有和幼年型粒单核细胞白血病相关的遗传性疾病（如1型神经纤维瘤病），应留意幼年型粒单核细胞白血病的筛查。此外，家长可留意幼年型粒单核细胞白血病的早期症状，一经发现，及早就医，做到早发现早治疗，争取最佳的治疗效果。

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上海交通大学附属上海儿童医学中心血液/肿瘤科主任陈静教授
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