儿童肿瘤该如何平衡疗效与副作用？

        5月起，向日葵推出了一期全新的栏目《向日葵问答》，每期，我们会邀请一位专家，大家可以在文章后留言，我们的专家老师会选取48小时内点赞最多的10个问题进行回答。
        第5期，我们有幸邀请到上海交通大学医学院上海儿童医学中心 血液/肿瘤科专家，高怡瑾教授为我们解答关于儿童白血病、淋巴瘤及实体瘤方面的问题。

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        高怡瑾教授2000年获得医学博士，开始从事儿童血液/肿瘤临床工作，已经发表大量相关中英文临床研究论文。目前，致力于推动中国儿童肿瘤的多中心临床研究工作，并主要负责淋巴瘤和组织细胞疾病相关工作。但其诊治的疾病包括白血病，实体肿瘤等各种儿童血液肿瘤系统疾病。至今先后在香港中文大学威尔斯亲王医院、奥地利Tyrolean肿瘤研究所、美国MD Anderson肿瘤中心、美国Common Wealth University Virginia、美国St.Jude儿童研究院和美国Cincinnati Children's Hospital Medical Center访学研修。
        本期问答如下，大家可以寻找自己关心的问题。

Q：看见自己的主治，格外的亲切，祝您在外一切顺利，期待您回国带来更多的治疗信息造福更多的患者。 提问，儿童横纹肌肉瘤口腔上颚结疗两个多月，手术切缘阴性，术后化疗九次，质子放疗，分期三期高危，需要口服化疗药维持治疗吗？谢谢

A：不需要，因为横纹肌肉瘤规范的治疗方案中没有“维持治疗”这种治疗方法。定期随访就好。

Q：高主任，您好！ 我家宝宝是髓母细胞瘤（病理结果是促纤维增生型，分子分型为Shh，没有基因突变），去年1月份做的手术，手术全切。目前在儿医已经做了六个化疗(定了九个疗程，九疗以后再评估)，五疗以后评估过，暂时没发生异常。现在的用药是顺铂，依托长春新碱+环磷，长春新碱，这两个方案交替使用！我想了解的是宝宝后续的治疗问题，因为宝宝比较小，现在才28个月，就算九个疗程做完以后都没有三周岁，现在比较纠结放疗这个问题，一个是担心放疗对孩子以后长期的影响，一个是要是放疗了以后孩子复发了，那就减少了一种治疗手段，如果要是不放疗，又担心孩子会复发。麻烦您给点建议！谢谢！

A：对于大年龄儿童，髓母细胞瘤的治疗手段包括手术、放疗和化疗。但对于3岁以下儿童，一般情况下不使用放疗或者将放疗放在全部化疗结束时（如果化疗结束时患儿已经3岁），原因是3岁以下儿童中枢神经系统发育非常不成熟，放疗会对其造成非常严重的后果。
在医学如此发达的今天，从某种角度而言，儿童恶性肿瘤的治疗是一个在“疗效”和“副作用”之间不断平衡选择的过程，如果我们可以站在自己生命的另一端看自己的人生，一定是希望自己有相对健康的一生，这种健康包括了躯体、智力以及社会生活等多种方面，而不仅仅是活着。我们自己是如此，我们的孩子其实也是如此。无论是医生还是家长都需要慢慢理解这个过程。

从你的介绍里，有一点还是值得庆幸，如果单从肿瘤的病理性质考虑，促纤维增生型的髓母细胞瘤是儿童髓母细胞瘤当中预后相对比较好的一类。

（1）Q：小朋友ALL（儿医A方案）大维持阶段，目前白细胞一直偏高大于3，甚至经常高于4（98cm,15.5kg用6MP用量36mg/日），连续偏高后加6MP，白会低一点，但两周之后又会升高（ALT偏高，目前三倍左右），请问是否应继续增加6MP药量，最大量按体表可以调整到多少？什么情况下应该调整药量，是否每次白细胞升高都需要再做一次调整？不知维持白细胞偏高对预后有多大影响？

A：对于儿童急性淋巴细胞白血病，维持期治疗非常重要，大多数欧美国家方案要求在此阶段白细胞维持在2~3×109/L。由于每个个体的药物代谢能力不同，所以需要根据白细胞的高低来调整6MP的用量。一般的做法是每3~4周调整一次，因为药物剂量调整后，白细胞的反应会有一定延迟。维持期6MP剂量的调整，是非常专业而且需要一定“技巧”的，同时要考虑到不同的患儿家庭所能耐受的白细胞数是不同的（比如，家庭环境卫生条件和习惯比较好的家庭，白细胞可以维持在2×109/L左右，而家庭环境卫生条件和习惯稍差的家庭，白细胞需要维持在3×109/L的稍高水平。因为低白细胞计数带来的主要危害是感染，一旦发生感染，有时需要停药，有时甚至有生命危险）。所以，不建议家长自己调整用药，而应当交给经验丰富的专科医生。

在维持期6MP剂量调整过程中，以下问题比较普遍：

a.    过于执着于肝功能，肝功能一有异常就减药、停药且使用大量“保肝药”。事实上，维持治疗期，肝功能有异常是预期之内的，肝功能异常只要在一定范围内（且肝炎病毒等感染除外），是无需减停化疗药物的，因为大多数的肝功能异常是由于维持期化疗药物引起的，而这些药物又是治疗儿童急性淋巴细胞白血病必须的，减停药物所导致的白血病复发的危害远远大于一定程度的药物性肝功能损害。现在还没有任何药物可以代替6MP。此外，也没有国际上公认的研究证据证实“保肝药”可以治疗药物性肝损，相反，这些保肝药是否会影响化疗药物的疗效甚至本身是否会影响肝功能也无从知晓。
b.    过于频繁调整6MP药物剂量，导致白细胞数值“波浪形”变动，而不是持续的轻度抑制，甚至出现“高白细胞计数—低白细胞计数—感染—停药“的不良循环。
c.    因为就诊不便（家在外地）无法做到维持期定期随访（一般要求4周），维持期治疗期间白细胞计数始终很高。

（2）Q：什么情况需要补药？大维持阶段小朋友发烧感染累计停药30天，维持结束后是否应该补？

A：大多数欧美国家，维持治疗期是没有“补药”这种做法的。疗程结束就结束了，因为没有研究或证据证实“补药”可以提高儿童急性淋巴细胞白血病的疗效。所以，从治疗的第一天起，无论是医生还是家长，都应当认真对待每一天的治疗，尽可能不要“减药”、“停药”或延长休疗时间，这对儿童急性淋巴细胞白血病的治疗很重要，但做起来并不是那么容易，因为这是一个要持续2~3年的治疗，每一天都是治疗的一部分。

（3）Q：维持阶段，小朋友没有异常（血红蛋白，血小板等都正常）的情况下，是否必须需要定期做骨穿？
A：著名的美国圣裘德儿童研究院曾做过这样一个研究：一组儿童急性淋巴细胞白血病病人定期进行骨髓检查诊断复发，另一组病人血象异常再做骨髓检查诊断复发，虽然在发现是否复发的时间上前者要提前2~3个月，但两组病人最终的治疗结果是一样的。此外，在骨髓轻度抑制情况下，形态学上少量的幼稚细胞和正常的骨髓早期细胞很难区分；同时，在维持治疗期，通过流式细胞仪检测微小残留病变的意义也会下降。所以，一般在欧美国家，大多数初治低、中危儿童急性淋巴细胞白血病，如果维持期临床表现和血象都正常，并不需要定期骨髓检查。

但是，一些特殊情况或白血病类型，还是需要在维持期定期做骨髓检查的。比如，费城染色体阳性的儿童急性淋巴细胞白血病，由于使用靶向药物，而且分子指标的改变对治疗计划的影响很大，所以往往有定期的（包括分子标记在内）骨髓检查；又比如，复发后再治的病人以及参加临床研究的病人，定期骨髓检查不可避免。

Q：高主任，您好！都说停药后半年是最容易复发的，这个时候如何更好的保护孩子，或者说如何提高孩子的免疫力，还是说不要让他们去上学是更好的保护方法？家长们很迷茫！谢谢您的解答。

A：不同的疾病，容易复发的时间并不相同，所以不能一概而论。在欧美发达国家，对于初治儿童肿瘤病人（包括白血病和各种实体瘤），把无病生存（无肿瘤生存）>5年的病人称为“长期存活者“。无病生存的计算从第一次达到缓解开始计算（如果是急性淋巴细胞白血病，通常是开始治疗后的一个月开始计算）。

目前没有任何一种药物或食物的使用可以预防肿瘤发生或复发，保持健康的生活方式和心理状态，定期随访是合理的选择。

Q：高主任好，我们孩子男6周半，急淋低危。现在是2015方案B 组维持循环第五个。食欲一般。6MP50毫克，甲氨蝶呤22.5，三月前因血象没维持在理想范围，6MP加量吃可能加的量大了。血象下降到白细胞1.9左右，中性粒细胞0.8，出现口腔感染，低热。血小板和血红蛋白下降到85和80，后来血象恢复后正常后血小板和血红蛋白回升，但一直偏低板在150左右，有时候身上出现出血点，血红蛋白在100到110之间也上不来通过食疗没见效果。期间不定期腿疼不能走，位置在膝关节以下。医院检查说骨质疏松，肌电图神经损害。吃的骨化三醇，维生素B1、B6，甲钴胺2个月，现在好转，但腿走路还是不稳。期间低血糖反应频繁。请问我们需要做进一步检查吗？如果需要是查哪些项目？是否有提高血小板和血红蛋白的药物能吃，还是食疗？维生素最长吃多长时间，还是停几个月再吃？低血糖停药后会好转吗？

A： 维持治疗过程中增加6MP的剂量使骨髓处于轻度抑制，是有效治疗急性淋巴细胞白血病的重要环节。从你提供的血常规来看，白细胞和血小板计数都还在比较合理的范围内。当然白细胞数降低，会增加感染的可能性。维护好患儿密切接触人群的健康状况以及保持良好的卫生生活习惯，可以减少感染的发生。如果确实经常感染的患儿，也可以在维持治疗期间使白细胞保持在3×109/L左右的稍高水平，因为反复感染会导致经常停药，同样对疾病治疗不利。每个病人都应当在骨髓轻度抑制和感染之间寻找一个“平衡点”，这其实就是维持期化疗最重要的部分。但6MP的使用与低血糖和骨质疏松并无关系。

Q: 神经母细胞瘤四期，化疗8次后复发，出现全身骨转移，MIBG治疗可以考虑吗？还有什么治疗可以缓解？

A：在中国目前的医疗资源情况下，缺乏对儿童IV期神经母细胞瘤（特别是大年龄儿童）的有效治疗手段。如果治疗过程中出现全身复发，很难再次达到缓解。

Q：高主任您好，现在越来越多的家庭选择出国治疗横纹肌肉瘤，一直有国外的药物纯度更高，副作用更小的说法。请问这种说法可信吗？在一系列的治疗介绍后，避免复发是不是只能“运气”？

A：初治横纹肌肉瘤的治疗是包括化疗、手术以及放疗的综合治疗。横纹肌肉瘤一线化疗药物（初治病人）都是常用化疗药物，没有必要出国治疗。许多选择出国的家长是因为希望孩子接受质子放疗。