赵贝贝医生：哪些儿童白血病需要移植？

儿童白血病移植是针对白血病的一种重要治疗手段。造血干细胞移植包括骨髓移植、外周血造血干细胞移植和脐带血移植。在造血干细胞移植刚开始的时候，只能进行骨髓移植，因此，人们习惯性将造血干细胞移植统称为骨髓移植。

造血干细胞移植最主要的目的是移植入新鲜的正常人造血干细胞，用来替代有病的造血干细胞。这样一方面能够重建造血功能， 恢复各种血液细胞功能；另一方面能恢复免疫系统功能，攻击残余癌细胞，达到治疗白血病的目的。

本周家长科普课堂邀请到中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）儿童白血病诊疗中心赵贝贝医生，为大家进行《儿童白血病移植》专题科普。

什么是造血干细胞移植

首先大家要明确的一点是，儿童急性白血病不一定需要移植。儿童白血病三大治疗手段，化疗、免疫治疗、造血干细胞移植，初诊应该首选化疗。然而部分患儿为了提高生存率，需要行造血干细胞移植。

造血干细胞移植（HSCT）就是一种将他人或自己的造血干细胞移植到病人体内，起到重建病人造血及免疫系统的治疗方法，从而达到治疗疾病的目的。

我们总是说儿童白血病，病在骨髓，骨髓就好比庄稼地，红细胞、白细胞、血小板就是咱们期盼收获的庄稼。庄稼好不好，得看种子、土地、有无杂草和害虫，还得看天看地。

移植前的大剂量放疗或化疗，目的是尽可能将患者体内残留的恶性细胞和正常细胞全部杀灭，为准备植入的造血干细胞腾出生长空间，这就好比种庄稼之前，要先把杂草尽量除干净，把土地腾出来。抑制或破坏患者的免疫功能，能够减少患者对供者干细胞的排斥反应，使造血干细胞容易植活。

造血干细胞移植根据供者分类、干细胞来源器官分类、预处理和HLA相合程度有不同的叫法。

按照供者分类分为：

骨髓移植、外周血造血干细胞移植、脐带血移植。

按照预处理不同分为：

清髓移植及非清髓移植。

按照HLA相合程度分为：

全相合、半相合、不相合移植。

哪些情况要考虑

造血干细胞移植

1.初诊时筛选出的高危人群

比如急性髓系白血病高危组、急性淋巴细胞白血病部分高危组、罕见白血病等。

2.极早期、早期复发的急性白血病

极早期复发是指从初诊确诊的那天起，到复发时小于18个月；早期复发是指大于等于18个月，并且距离结束治疗6个月内的；结束全部治疗6个月以上复发的就算晚期复发。

此外，有融合基因的患儿治疗后转阴，巩固治疗中再次变成阳性时，或者从未转阴，反而值越来越高的急性髓系白血病患儿等。

3.强行移植的患儿

需要强移的患儿是指初诊及复发时通过化疗始终不能缓解的患儿。缓解简单来说就是指坏细胞能否在规定的时间快速消失或减少到最低值。缓解率即通过率，提示了患儿对当前方案是否敏感，是否能够按照方案继续化疗。

还有些疾病类型尽管移植也不能提高更多的生存率，但是却可以争取存活的机会。那移植时机如何选择呢？实际上，移植并不是万能的，时机是要综合评估的，这个复杂的工程是管床医生与移植专家们共同商议的结果。

然而，在实际治疗过程中，往往我们认为最佳的时间，可能会因为感染、并发症、不能缓解、或者是家长的犹豫不决等等而不能如期进行，这就给造血干细胞移植的时机增加了难题。所以，移植时机要听管床医生的建议，到家长和患儿行动的时候，要么勇敢坚决地走下去，要么就不要后悔此刻的犹豫造成的不良后果。

造血干细胞移植的供者

如何选择

一提到移植，好多家长第一句就问，大夫，血型不一样，能当供者吗？

大家都知道，血型不一致是不能输血的，不同血型的血遇到一起会打架，这种情况用专业术语说就是溶血。但是，血型不一样是可以当造血干细胞移植的供者的。得益于技术的发展，根据供者和受者血型的具体情况，可以去除移植物中的红细胞和（或）血浆，这样既可以减少溶血的发生，又不会对造血干细胞产生很大的损失和丢失。

除了家长关心的血型问题，医生在选择供者时通常要考虑哪些因素呢？

首先，供者可以是父母，也可以是亲兄弟姐妹，对于儿童，还可以在公共脐带血库或中华骨髓库寻找合适供者。通过选择低分辨，然后进行高分辨检查，这个过程可能筛出不适合的供者；优选年轻的、怀孕次数少的、男性优先；某些情况下，乙肝患者可以当供者。

是的，你没有看错，乙肝患者也是能当供者的。

如果没有其他配型相合的供者可以选择时，乙型病毒性肝炎的患者也可以作为供者捐献造血干细胞。但是乙肝表面抗原阳性的供者可能会将乙肝病毒传染给受者，所以要尽量避免患有乙肝表面抗原阳性的病人作为供者。

除此之外要怎样避免乙肝供者将病毒传染给受者呢？应该尽量在供者乙型肝炎病毒 DNA 阴性状态下采集造血干细胞，受者在接受造血干细胞后要预防性应用抗乙肝病毒的药物，也可以给受者预防性输注抗乙肝病毒免疫球蛋白来减少传染的概率。

要是患者是乙肝患者，能进行造血干细胞移植吗？其实只有当患者为乙型病毒性肝炎后，继发肝硬化或明显肝纤维化这种情况下是不能做造血干细胞移植的。如果患者为活动性乙肝，可以先进行抗病毒治疗，待肝功能正常时再进行移植。

前面说了，移植跟血型相关性不大，重点要看供者和受者的HLA配型是否一致，配型的匹配程度越高越好。HLA是人类白细胞抗原的简称，相当于细胞表面的一个记号，如果表面记号不同的细胞混在一起，便会引起细胞相互攻击。

确保供者和受者的 HLA 配型一致的目的就是尽量避免供者和受者的细胞之间相互攻击，避免移植后发生排斥反应和移植物抗宿主病 (简称 GVHD) 等并发症。供者和受者的 HLA 配合程度越高，发生排斥反应和移植物抗宿主病的几率越低，且程度越轻，移植成功几率越大。

HLA 配型半相合也叫单倍体相合，是指受者与其父亲、母亲、子、女中任何一个人进行 HLA 配型时，在通常检测的 HLA 的 6 个位点中，至少有3个位点相合，也可能是 4 个或 5 个位点相合。父母和子女之间均为 HLA 半相合或单倍体相合，而兄弟姐妹之间半相合的概率是 1/2，全相合的概率是 1/4，不相合的概率也是 1/4。

也就是说，兄弟姐妹之间全相合的几率远远大于父母和子女的配型，所以造血干细胞移植首选兄弟姐妹，而不是父母。像堂兄妹、表兄妹、七大姑八大姨能来当供者吗？其实这些亲戚本质上和无关的供者一样，未必可以成功。

那么问题又来了，如果是独生子女，没有兄弟姐妹的情况下，再生一个用脐带血做移植来得及吗？答案是来不及。即便有存的脐带血，也可能配不上型，也不一定能用。

造血干细胞移植前的

准备工作

首先初次就诊时要明确诊断和疾病分层，首选化疗，识别出需行造血干细胞移植的患儿；确认需要移植的患儿要检测HLA配型和亲兄弟姐妹、父母的HLA配型；配型的结果出来，寻找脐带血或中华骨髓库，确定供者；除脐带血外，供者需查体后再次确定是否可以作为供者；患儿移植前的病毒清除、肠道清除、置管；进仓前物品的准备、家庭的准备。医生们都是时间统筹利用的高手，他们会给出最适合的方案，做好移植前的日程安排，需要的是大家的配合和高效率的执行。

那么不同来源的干细胞如何采集呢？下图直观展示了骨髓、外周血、脐带血的采集过程都是什么样子的。

这里也要科普一下，干细胞采集是不会影响供者的身体健康的。供者在采集前需要先查体，查体时做的骨穿检查不会造成损害；然后需要皮下注射粒细胞刺激因子，进行造血干细胞动员，从骨髓动员至外周血，一般是5天，有流感样不适；外周血干细胞的采集过程像献血一样，期间要喝钙，预防缺钙手足抽搐；骨髓干细胞的采集过程需要在手术室全麻下进行，和做骨穿一样，但是需要采集的量比做骨穿多。根据细胞数的情况，需要采集1-2天，每次持续数小时不等。

采集后注意事项：多休息，注意避免冲撞性动作，1周后复查彩超（有无脾大）及血常规（某些可能会有血小板等减少），合理均衡饮食。2周至1月左右可正常工作生活。不要胡吃海喝，不要误以为胖就行，适当运动，保持身心健康，避免感染。

造血干细胞移植过程中

要经历什么

移植前1周左右行病毒清除、肠道清除等；预处理（化疗、或者加放疗），此时要面临化疗相关副作用，反应较常规化疗重，需注意不要心理暗示；干细胞输注过程中，面临发热、皮疹、血尿、高血压、心率减慢等情况；移植后1个月要经历干细胞植入和造血重建的过程；移植后3个月内，可能出现急性排异、本病情况的变化；移植后1年内要经历免疫重建过程，可能会面临感染、慢性排异、本病情况变化等。

造血干细胞是如何进入患者体内的呢？这张图很温暖，也很形象，总体来讲，就像输血一样。只是需注意发热、皮疹、腰痛、酱油色尿、高血压、心率减慢等情况。

移植后应该如何评价疗效呢？一起来看看几个重要的评价标准：

中性粒细胞植入成功

连续7天没有输血的支持，PLT计数保持⩾20*10^9L的第1天定为植入成功的第1天；

STR序列监测嵌合性

发生周围细胞减少和骨髓发育不良后，至少两种方法下第28天STR提示没有检测到供体标记。

移植后常见并发症

感染仍是目前影响移植个体长期存活的主要因素之一。

患者接受造血干细胞移植后，由于免疫功能的抑制，发生感染的机会明显增加，发生率50％~80％。感染病变可能发生在身体的任何部位，可能来自移植操作的并发症、潜在的感染病原体激活、环境中接触的新病原体。引起感染的病原体包括细菌、真菌、病毒、寄生虫等。

移植失败是造血干细胞移植，尤其是异基因造血干细胞移植的最严重早期并发症之一。

由于移植物未能成功植入，造血重建失败，临床呈现患者全血象严重减低伴骨髓空虚或增生减低，感染、出血并发症重，处理困难，死亡率高。但随着移植技术的不断进步，目前移植失败的发生率已降低至5％以下，甚至更低。

移植物抗宿主病（GVHD）是Allo-HSCT的主要并发症和死亡原因，它的发生与供受体之间的免疫遗传学差异有关。

GVHD通常分为急性GVHD和慢性GVHD。急性GVHD主要累及皮肤、肠道和肝脏，临床表现为皮疹、腹泻、肝功损伤。慢性GVHD是一种类似自身免疫性疾病的全身性疾病，常累及多个器官。

移植后的排异一定不好吗？这也是家长最常问到的移植相关的问题之一。

排异是把双刃剑。就像这天平，一侧是排异，一侧的GVT是抗肿瘤的作用。排异还恰巧都是抗肿瘤的作用，我们期盼有排异，但是排异轻则影响生活质量，重则会危及生命，所以虽然不用谈排异色变，但也不要轻视它。请结合日常生活表，早期识别，积极配合医生，平稳度过。

肝静脉阻塞病（VOD）是造血干细胞移植预处理毒性的最严重的并发症之一。

大多在移植预处理之后3周内出现，临床以肝肿大、黄疸、水液潴留为主要表现。中、重度VOD死亡率高，目前尚缺乏特异治疗方法。

出血性膀胱炎也是HSCT后常见的并发症之一，临床表现为不同程度的血尿。

造血干细胞移植的远期合并症主要涉及：呼吸道和肺部疾病、甲状腺功能减退、性腺机能减退、白内障、继发第二肿瘤等等。

在不同的时期，造血干细胞移植主要的感染菌不一样，有时是单一，有时是混合。所以请一定注意要遵医嘱吃药、验血、预防、复查。

无论是预处理还是输完干细胞后，无论是舱内还是出舱后，护理方面的日常生活表建议从以下六方面去着手。

1. 生命体征、体重、腹围监测；

2. 大、小便观察及护理；

3. 五官护理；

4. 口腔及肛周的护理；

5. 皮肤粘膜的观察；

6. 静脉通路的护理。

实际上，这些确实是需要各位家长去认真学习，做笔记，贴在床头，每天像交作业打卡一样去做的。高质量完成的患儿家长，是可以早发现植入或植入前综合征，或者排异、感染的蛛丝马迹的。

移植副作用的总体原则就是预防为主，早发现、早治疗；少遭罪、少花钱。

那么移植的饮食原则是什么呢？可以参考以下建议：

1. 基本住院饮食：肉类蔬菜充分烹熟，水果去皮，牛奶高温杀菌；

2. 根据肠道消化吸收的能力，决定进食种类和进食模式；

3. 尽量避免长期吃高压饭，减少肠道菌群失调及营养素缺乏风险；

4. 优化饮食结构，保证热卡、肠内营养、肠外营养。

如果实在不会，也别乱来，欢迎大家不懂就问，先问医生护士，再改菜单。一定不要因为一口肉丸子，一口法式小面包追悔莫及。

最后，还想再澄清几个造血干细胞移植的常见误区。

首先一点就是造血干细胞移植不一定能解决所有的问题，因为造血干细胞移植也可能会失败。常见的失败原因有：

（1） 患者和供者 HLA 配型不合，这样患者的免疫细胞识别到供者细胞后会进行攻击，阻止其生长成活。

（2） 移植前放疗或者化疗的剂量或者免疫抑制药物用量不够强，对患者体内的免疫细胞杀伤、抑制作用不够强。

（3） 造血干细胞的数量不够，也就是种子不够，长出来的苗太少。

（4） 患者合并感染及一些药物的应用，会抑制干细胞的生长。

第二个是全相合也会发生排异，因为人类了解到的HLA仅是冰山一角。

第三点是移植后血型大约半年或一年后会转化成供者的血型。

第四点是移植后也会有复发，但是仍可以治疗，对于造血干细胞移植后复发的患者并不是没有办法再治疗，可以通过再次化疗、放疗、将供者体内具有杀伤作用的细胞输给患者、再次移植等方法进行治疗。所以有的患者可能会有二次移植、三次移植等。

最后一点是造血干细胞移植对生育能力会有影响，但对生育能力影响的大小和患者的性别、移植时的年龄、移植预处理时化疗药物的剂量等有关。移植前大剂量的化疗和放射治疗，以及移植后的移植物抗宿主病会导致精子、卵子死亡。对于有生育要求的患者，可以在移植前冷冻卵子、精子，使用辅助生殖技术辅助生育。

住院终有时，居家需早知。请收藏下图并仔细阅读，照此执行。高效率的护理可以减少患儿的治疗痛苦，减轻家庭负担。

特别想告诉大家，困难对于众多的患儿及家庭来说，总是会过去，趁此机会，多些陪伴就是这段经历的馈赠。对于少数极为困难的患儿及家庭来说，此时的陪伴也是对往后余生最大的慰藉。让我们一起携手护孩子们周全，愿孩子们都能早日康复！