儿童肝细胞癌

一、概述

1.总述
●概述：儿童肝细胞癌是一种起源于肝脏细胞的恶性上皮细胞肿瘤，多发生于10-14岁的儿童，在5岁以下的儿童中较少发生。
●表现：腹部肿块、腹胀和腹痛、体重下降、食欲不振、黄疸、呕吐、发热、皮肤痒和贫血等。
●治疗： 以手术、化疗或肝移植等治疗手段为主。
●预后： 儿童肝细胞癌预后不理想，总体生存率小于30%。
2.疾病定义
儿童肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是一种起源于肝脏细胞的恶性上皮细胞肿瘤，通常发生在肝脏右叶，是儿童中第二常见的肝脏恶性肿瘤，但总体来说非常罕见。
3.流行病学
儿童肝细胞癌在所有儿童癌症中占不到0.5%，多发于10-14岁的儿童和青少年，在5岁以下儿童中较为少见。在美国，14岁及以下儿童的肝细胞癌年发病率为0.8例/100万人，15至19岁青少年的年发病率为1.5例/100万人。与美国相比，乙肝病毒感染率较高的亚洲地区的儿童肝细胞癌发病率更高。 根据中国台湾地区的统计，在乙肝疫苗普遍接种前，其发病率约为5.4例/100万人；在乙肝疫苗普及后，发病率为2例/100万人。儿童肝细胞癌的确诊年龄通常在12-14岁，男性患者更为多见，患者中男女比例为2.1~13.3：1。
4.疾病类型
1)病理分型
根据2019年世界卫生组织（WHO）对消化系统肿瘤的分型，肝细胞癌可分为非特指型和几种变异型。变异型包括纤维板层型、硬化型、透明细胞型、脂肪性肝炎型、粗梁型、嫌色细胞型、富中性粒细胞型和富淋巴细胞型。在儿童中较为常见的亚型是非特指型和纤维板层型。
非特指型（NOS型）肝细胞癌又称为过渡型肝细胞肿瘤（TLCT），也称为存在肝母细胞瘤成分的肝细胞癌。 该类型肿瘤具有肝母细胞瘤和肝细胞癌的特征，是一种非常罕见的肿瘤，见于较大的儿童和青少年，其特征介于肝母细胞瘤和肝细胞癌之间。这类肿瘤通常是单灶性的，对化疗的反应尚不明确，但通常认为与肝细胞癌相似。
纤维板层型肝细胞癌也叫肝纤维板层癌，主要发生于大龄儿童和年轻成人患者。其典型特征为19号染色体上400kb基因组片段缺失产生的融合基因。2019年，世界卫生组织（WHO）将DNAJB1-PRKACA基因易位列为这一亚型的分类标准。
2)疾病分期
儿童肝细胞癌目前根据两个分期系统来进行分期：治疗前分期（PRETEXT）与化疗后的手术前分期（POST-TEXT）、COG Evans分期系统。
●治疗前分期（PRETEXT）与化疗后的手术前分期（POST-TEXT）
治疗前分期（PRETEXT）的分期依据是治疗前肿瘤累及肝脏的范围，主要用来评估初诊手术完整切除的可行性。化疗后手术前分期（POST-TEXT）的分期依据是新辅助化疗后肝脏肿瘤的累及范围，主要用于评估延期手术完整切除的可行性。各期定义如下：
PRETEXT/POST-TEXT Ⅰ：肿瘤局限在一个肝区，相邻的另外3个肝区无肿瘤侵犯。
PRETEXT/POST-TEXT Ⅱ：肿瘤累及一个或两个肝区，相邻的另外2个肝区无肿瘤侵犯。
PRETEXT/POST-TEXT Ⅲ：2个或3个肝区受累，另1个相邻肝区未受累。
PRETEXT/POST-TEXT Ⅳ：肿瘤累及所有4个肝区。
●COG Evans分期系统
COG Evans分期系统可用于对儿童肝脏肿瘤分期制定治疗方案，但近年来使用较少。
Ⅰ期：肿瘤完全切除。
Ⅱ期：肿瘤基本切除，有镜下残留。
Ⅲ期：肿瘤无远处转移，但肿瘤无法切除手术后有肉眼残留; 或肿瘤无远处转移但淋巴结转移阳。
Ⅳ期：诊断时发生远处转移，不论原发病灶是否完全切除。

二、病因

1.总述
目前儿童肝细胞癌的确切病因尚不明确。与成人肝细胞癌不同的是，儿童肝细胞癌可能存在于无基础肝脏疾病的个体中。肿瘤的发生是由于基因相关的变异，导致细胞异常地生长增殖，形成肿瘤。
2.基本病因
目前儿童肝细胞癌的确切病因仍不明确。已知与儿童肝细胞癌发生有关的突变基因有CTNNB1 、NFE2L2和TERT等。
3.诱发因素
一些导致肝功能不全的基础疾病和影响肝脏的先天性或遗传性疾病可能增加儿童肝细胞癌发生的风险。需要注意的是，易感因素和患病不能划等号。
1)Alagille综合征 
Alagille综合征 (Alagille syndrome)，是一种常染色体显性遗传综合征，通常由JAG1基因突变或缺失引起。 它会影响肝脏的胆管，心脏以及大脑和肾脏内的血管，另外还可能导致胆管异常，致使肝内瘢痕形成，其患者出现肝细胞癌的可能性比一般儿童要高。 Alagille综合征患者具有特征性的面容，比如前额宽大且突出、眼睛深陷、下巴小而突出。 
2)乙型或丙型肝炎病毒感染
在儿童中，肝细胞癌与围产期获得性乙型肝炎病毒感染相关，乙型肝炎免疫接种可降低肝细胞癌的风险。 与成人相比，这类肝细胞癌儿童患者中，有一小部分从肝炎病毒感染到肝细胞癌发生的潜伏期极短，其原因可能是Met/肝细胞生长因子受体基因突变。 
丙型肝炎病毒感染与肝硬化和肝细胞癌的发生有关，然而这个过程通常需要几十年的时间才能发生，因此在儿童中较少见。 与成人肝硬化相比，儿童肝硬化较少参与肝细胞癌的发生，仅见于20%至35%的肝细胞癌患儿。
3)酪氨酸血症
这是一种罕见的遗传性疾病，是由某些基因突变引起的，这些基因负责生产酪氨酸分解所需的酶。酪氨酸血症的特征是血液中酪氨酸的水平高，这可能导致酪氨酸和其他物质在身体的组织器官，特别是肝脏、肾脏和神经系统中产生有害的积聚，可能增加肝癌的风险。 
4)进行性家族性肝内胆汁淤积症
这是一种罕见的遗传性疾病，以胆汁在肝脏积聚为特征。症状主要有始于婴儿期的黄疸、瘙痒和生长迟缓，并进展为门静脉高压症和肝衰竭。
5)糖原累积病
这是一种遗传性疾病，由糖原在体内储存和使用异常所引起。糖原累积病有很多种类型，可引起身体不同部位的问题，包括肝脏、肌肉、肾脏和心脏。
6)肝细胞癌家族史
如果孩子的父母或兄弟姐妹患有肝细胞癌，那么孩子患上肝细胞癌的可能性会比一般孩子更高一些。

三、症状

1.总述
儿童肝细胞癌的症状通常表现为腹部肿块和疼痛。 其他常见症状包括腹部肿胀和不适、体重下降、厌食、发热、呕吐和皮肤和眼睛发黄（黄疸）。
2.典型症状
约80%-99%的患者有腹部疼痛、肝肿大和甲胎蛋白升高等症状，约有30%-79%的患者有疲乏、肝坏死、门静脉血栓和呕吐的表现。
3.伴随症状
肿块巨大者有时会发生破裂，引起急腹症的症状和体征。

四、就医

1.总述
儿童肝细胞癌的主要诊断依据是病史、体格检查、血清甲胎蛋白、乙肝病毒、影像学检查和组织病理学检查，其中组织病理学是诊断的金标准，但通常要结合乙肝病毒检测结果 。
2.就诊科室
儿童肿瘤科、儿童肿瘤外科、肝胆外科、肿瘤外科。
3.相关检查
1)实验室检查
儿童肝细胞癌目前没有特异性的肿瘤标记物，但多数患儿的甲胎蛋白（AFP）升高，部分患儿的血清中β-人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）升高、乙肝或丙肝病毒检测阳性。
此外，还需要进行血常规及生化检查，包括肝功能（谷丙转氨酶、直接胆红素) 、肾功能（尿素氮、肌酐、尿酸）、肌酐清除率、血/尿β2微球蛋白、电解质系列、血清乳酸脱氢酶（LDH）、铁蛋白、心肌酶谱、凝血功能。有时还需要检查    尿常规和大便常规。
必要时需检查免疫功能（IgG、IgM、IgA、外周血T细胞、B细胞及NK细胞亚群比例与绝对值）。
2)影像学检查
●腹部超声检查：腹部超声可以用于检查大血管，初步判断肿瘤位置、大小及与周围组织关系等。
●胸部/腹部CT（平扫或增强）：可用于了解有无肺转移或腹部脏器转移。
●腹部磁共振成像（MRI）：用于检查判断肿块密度、有无钙化和骨化及与周围组织的关系。在对核磁共振造影剂过敏、确实无法镇静或其他特殊情况下，可考虑用腹部CT替代腹部核磁共振。
●如有必要，还可能需要进行头颅磁共振成像（MRI）和全身骨扫描。
3)病理学检查
美国儿童肿瘤协作组（COG）外科指南建议，对于腔静脉和肝中静脉及门静脉上影像学边缘大于1 厘米的PREXTⅠ期肿瘤和PRETEXTⅡ期肿瘤，可直接进行肿瘤切除，以获得明确的病理诊断。 对于无法完整手术切除的患儿，可行穿刺活检。但如果患儿存在肝硬化，则不推荐活检，通常会根据影像学和甲胎蛋白水平、乙肝病毒检测等指标进行综合判断。
4)其他检查
包括心电图、心彩超、心功能、听力检查。必要时需进行骨髓细胞学检查。
4.鉴别诊断
当乙肝病毒检测阳性时，需注意将儿童肝细胞癌与肝母细胞瘤鉴别诊断。肝母细胞瘤大部分发生于5岁以下的儿童，而儿童肝细胞癌极少在5岁前发生。且二者组织病理学特征不同，可据此鉴别诊断。

五、治疗

1.总述
儿童肝细胞癌的治疗方案取决于以下几个因素：肿瘤是否转移、肿瘤是否和乙型肝炎病毒感染有关、肿瘤是否可以完全切除、肿瘤对化疗的反应。
如果患儿的肝细胞癌与乙型肝炎病毒感染有关，则需进行抗病毒治疗。如果和病毒感染无关，则主要根据肿瘤的具体情况来选择治疗方案。
对于可能完全切除的儿童肝细胞癌，目前治疗以手术为主，可以结合术前的新辅助化疗或术后的辅助化疗。但由于儿童肝细胞癌发病率低，研究有限，目前尚未有可靠证据表明化疗对这类患者在生存率提升方面的作用。
对于未出现转移但无法完全切除的肿瘤，先进行化疗，待肿瘤缩小后再进行完全切除。如果肿瘤在化疗后依然无法完全切除，则需考虑肝移植、经导管动脉栓塞化疗（TACE），或在经导管动脉栓塞化疗后进行完全切除或肝移植。
对于已出现转移的儿童肝细胞癌，目前尚无比较有效的治疗手段。顺铂联合阿霉素的化疗方案在部分患儿中有效，可使肿瘤缩小，更利于进行完全切除。
2.化疗
1)化疗方案
i)静脉化疗
静脉化疗是化疗的传统方式。目前儿童肝细胞癌没有统一的静脉化疗方案，可以考虑的化疗方案有：PLADO方案（顺铂+阿霉素）、超PLADQ方案（顺铂+卡铂+阿霉素）、ICE方案（异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷）、C5VD方案（顺铂+长春新碱+5-氟尿嘧啶）。
ii)经导管动脉栓塞化疗（TACE）
经导管动脉栓塞化疗是一种介入化疗的方法，在肝动脉内置入导管，将含有化疗药物的栓塞物有控制地注入到肝动脉中，一方面通过局部高浓度的化疗药物杀灭肿瘤细胞；另一方面使肿瘤供血管发生闭塞，中断肿瘤血供，更好地达到杀灭肿瘤细胞的效果。
在儿童肝细胞癌中，有研究表明顺铂、阿霉素、丝裂霉素联合使用的经导管动脉栓塞化疗有一定效果，且耐受性较好。但总体来说，目前研究较为有限。
2)不良反应
化疗常见的不良反应有：贫血、血小板和/或中性粒细胞减少、恶心呕吐、感染几率增加、耳毒性、肾毒性、心脏毒性和转氨酶升高。
经导管动脉栓塞化疗还可能引起栓塞后综合征和动脉痉挛。
3.手术治疗
1)儿童肝细胞癌的手术治疗
肿瘤的完整切除对儿童肝细胞癌的治疗非常重要。手术切除需要达到的标准是使剩余肝脏体积/患儿体质量超过0.6-0.8 mL/kg。
2)术后并发症
儿童尤其是新生儿，肝脏发育尚未完全，容易发生术后肝功能不全。此外，肝切除术后还可能发生出血、胆漏、感染、胆道梗阻等并发症。
4.肝移植
由于儿童肝细胞癌较为罕见，肝移植对于预后的影响目前还没有充足的研究数据，但有成功的临床案例报道。2013年，美国西雅图儿童医院的一项回顾性研究表明，在儿童肝细胞癌中，肝移植后的5年生存率为85.3%，优于肝切除术后的5年生存率（53.4%）。2014年，美国肝病研究协会（American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD）、美国移植协会（American Society of Transplantation, AST）、和北美小儿肠胃病学、血液学及营养学会（North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, NASPGHAN）联合发布的操作指南中表示，成人肝细胞癌的肝移植指征并不一定适用于儿童，儿童肝细胞癌的移植需结合个人具体病情进行考虑，并建议没有肝外转移或大血管侵犯的肝细胞癌患儿尽早考虑肝移植。
5.前沿治疗
在成人肝细胞癌中，靶向药物索拉非尼（Sorafenib）与化疗联用有一定效果。在儿童肝细胞癌中存在索拉非尼联合化疗治疗有效的案例，但目前研究较为有限。
在成人肝细胞癌中，除了索拉非尼，还有许多其它靶向药物的治疗方法正在研究中，如贝伐单抗、布立尼布（Brivanib）、舒尼替尼（Sunitinib）、埃罗替尼（Erlotinib）、依维莫司（Everolimus）、Tivantinib、卡博替尼（Cabozantinib）、纳武单抗（Nivolumab，俗称“O药”）等。由于儿童肝细胞癌非常罕见，相关研究尚未开展。

六、预后

1.总述
根据美国对1973年至 2009年间218位20岁以下儿童及青少年肝细胞癌患者的跟踪调查，这些患者的5年总体生存率为24%，10年总体生存率为23%，20年总体生存率为8%。其中，肿瘤完全切除的患者5年总体生存率为60%，无法完全切除患者5年总体生存率为0%。对于接受了肝移植的肝细胞癌患儿，肝移植后1年、5年和10年的总体生存率分别为86%、63%和58%。
影响预后的因素有：肿瘤分期（分期早的病例通常预后较好）、确诊时的转移情况（未出现转移的病例通常预后较好）、肿瘤是否可以完全切除（肿瘤可以完全切除的病例通常预后较好）、肿瘤对化疗的反应（对化疗敏感的肿瘤通常预后较好）、是否有乙型肝炎病毒感染。
2.后遗症
铂类化疗药物（如顺铂和卡铂）可能导致儿童出现不同程度的双侧永久性、进行性高频听力损伤，因此，初次化疗前、每2疗程及化疗结束时，需进行听力检查，了解患儿听力情况。如果出现听力损害，应根据损伤程度，减少顺铂、卡铂剂量，必要时采用其他药物或方案替代。
化疗结束后，需每半年检测一次听力，直至停药5年。
3.并发症
1)肿瘤破裂出血
在少数情况下，体积大的肝细胞癌可能会自发破裂出血，或因医源性穿刺而出现破裂出血。这会严重威胁患儿的生命安全。
肿瘤破裂出血的症状与出血量及出血部位相关。肿瘤内部出血时症状较轻，肿瘤被膜破裂出血时可表现为剧烈腹痛、腹膜刺激征、贫血貌、心率加快，严重者出现失血性休克表现。
2)心脏毒性
蒽环类化疗药物（如阿霉素、表柔比星）有心脏毒性，可能引起急性心肌损伤和慢性心功能损害。急性心肌损伤是短暂而可逆的心肌局部缺血，可能表现为心慌、气短、胸闷、心前区不适等症状。慢性心功能损害是不可逆的充血性心力衰竭，和药物累积剂量相关。
因此，在使用蒽环类药物时，需密切监测心功能(心肌酶谱、肌钙蛋白、脑钠肽、心脏彩超)。如果药物引起心脏功能异常，需停止用药。同时根据蒽环类药物的剂量或心肌损伤的程度进行治疗。
3)肝脏毒性
治疗过程中，需根据临床情况检查患儿的肝功能，但检查不宜过度频繁。每个化疗疗程前，一般都需要检查肝功能，以确定是否可以按时化疗。维持治疗期间每4～8 周检查1次，无特殊症状者可12 周检查1 次。
4)神经毒性
长春新碱有神经毒性，单次剂量不得超过2 mg。常见的轻度症状有下颌疼痛、便秘、深反射减弱。有时可能会出现发声障碍。中毒表现为有持续存在的腹部绞痛、步态不稳、严重的疼痛或抗利尿激素异常分泌（SIADH）等，如有这类症状，应减量使用长春新碱或停用。
5)肾脏毒性
患儿伴有肾脏功能障时，可导致铂类药物（如顺铂、卡铂）排泄延迟，从而加重其毒副作用。因此，如果患儿的血清肌酐＞100 μmol/L 或＞2 倍正常值，应该让患儿通过口服或静脉途径水化。水化后检查内生肌酐清除率（CCR），或通过同位素肾图测算肾小球滤过率。
6)中性粒细胞缺乏伴发热
化疗可能导致患儿中性粒细胞缺乏。化疗结束24小时以后，如外周血中性粒细胞绝对值≤1.0×109 /L，可使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF，俗称升白针）或粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）。预期会出现较长时间粒细胞缺乏者也可以使用。
同时，中性粒细胞缺乏的患儿可能会因此出现感染，导致发热，进展通常相当迅速，需及时对感染进行恰当处理。在查明病原体的同时，须立即给予初始经验性治疗，待病原体明确后，再进行针对性治疗。
7)贫血
治疗中的患儿有时会出现贫血，一般可以通过输注红细胞缓解贫血。若患儿血红蛋白在60 g /L 以下，则必须输注。
8)血小板减少
血小板计数＜20×109 /L 时应输注血小板，伴有明显出血症状或感染表现时，输注指征可适当放宽。
9)卡氏肺囊虫感染
治疗中的患儿建议长期服用复方磺胺甲噁唑（SMZco）以预防卡氏肺囊虫感染，直至化疗结束后3 个月。
4.复发
由于儿童肝细胞癌发病率很低，因此目前尚无对复发率的确切统计。 2007年美国科学家发表的一项研究中，肿瘤完全切除且切缘阴性的肝细胞癌患儿复发率为45%。 2010年，芬兰科学家发表了一个小型单中心研究报告，其中肝细胞癌患儿在肝移植后复发率为17%。
对于复发的儿童肝细胞癌，目前尚无特别有效的治疗手段。

七、日常

1.总述
患儿结束治疗后，需要定期复查随访，以便监测复发及远期效应。
2.复查
术后1年内，需每月复查肝功能、检查血清甲胎蛋白（AFP）水平，并进行B超及胸片检查，必要时进行CT或磁共振成像（MRI）扫描。1年后，每3个月复查一次上述指标。
患儿需进行心电图检查和心脏超声检查至停药后2 年。应用铂类者需进行听力检查至停药后2 年。
3.日常生活管理
1)饮食
建议为患者提供营养丰富且均衡的饮食，保障优质蛋白质（如肉、蛋、奶、禽、鱼虾、大豆及大豆制品、藜麦等）的摄入，同时多吃五谷杂粮和蔬菜水果，以保证其它营养素的摄入。治疗期间的患者免疫力会下降，应避免过期、变质、不洁及可能有食品安全问题的食物。具体的饮食建议可咨询所在医院的营养师。
2)运动
如果患者的身体条件允许，可以鼓励和协助患者进行一些简单的活动。适量的运动对防止肌肉萎缩、增强体力和耐力、促进食欲等是有所帮助的。
3)生活方式
需要保障患者的睡眠时间，规律且有质量的睡眠对身体恢复和免疫力都很有帮助。适宜的睡眠环境（通常为光线暗、安静、温度适宜的环境）可能对提高患者睡眠质量有所帮助。
如果患者因治疗引起中性粒细胞减少，则应注意预防感染。要注意个人及生活环境的卫生，不要接近传染性疾病的患者，也不要去人多的地方。
如果治疗引起血小板减少，则需要注意避免出血，要远离尖锐、带刺的玩具和物品，同时避免剧烈的运动（如蹦跳、足球、篮球等）。
4.日常病情监测
需关注术后并发症，化疗引起的副作用（如脱发、疲劳、呕吐等）、肿瘤转移复发、生长发育问题等等问题。当出现发热、症状恶化、新的症状以及治疗引起的副作用时，及时咨询医生。
5.特别注意事项
应保留好患儿的所有就诊及治疗记录，以便日后复查和就医时作为参考。
6.预防
乙型肝炎病毒感染是儿童肝细胞癌的诱发因素之一。应注意及时给母亲和孩子进行乙型肝炎病毒疫苗接种，避免发生乙型肝炎病毒感染。
除乙型肝炎病毒感染之外，儿童肝细胞癌的其它病因尚不明确，因此尚无相应的预防方法。但已知某些疾病与儿童肝细胞癌风险增高有关（见“诱发因素”）。因此，如果孩子有这类疾病，应注意进行肝脏肿瘤的筛查。
同时，一旦发现孩子出现相关症状，应及早就医，以便尽早确诊和治疗。

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九、审核专家

上海交通大学医学院附属新华医院小儿血液肿瘤科主任袁晓军
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