张谊教授：AI技术能为中国儿童罕见病治疗带来突破性进展吗？
文章来源：向日葵儿童 作者：向日葵儿童
责任编辑：gaozx
时间：2024-08-07
上期《专家来了》有幸邀请到首都医科大学附属同仁医院主任医师张谊教授，解答了儿童实体瘤相关问题。
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Q：6岁男孩，因外周性性早熟检查后确诊为纯松果体生殖细胞肿瘤，属于局限期，请问经过化疗和放疗以后，小孩能够完全治愈吗？治疗会影响生长发育吗？以后会复发吗？A：（1）松果体属于颅内生殖细胞瘤，分为成熟型、非成熟型和部分分化型，其中成熟型治愈率高一些，局限的偏成熟型目前整体治愈率在90%左右，生存率还是非常高的。（2）松果体接近垂体区，这个区域与内分泌、性腺激素密切相关，在放化疗后通常需要激素替代治疗，所以在一定程度上对性成熟和生殖功能会有一定影响。建议监测性激素水平、生长激素水平以及骨龄等。另外，化疗一般不会造成智力方面的损害，但放疗可能会对运动和认知功能有一定影响。（3）任何一种肿瘤都存在复发的几率，如果是局限的偏成熟生殖细胞瘤，复发几率并不是很高，不排除有原位复发的可能，但比例比较低。我治疗过的最早一个孩子现在都已经22岁了，身体非常好。2
Q：孩子两岁半，神母四期，9个疗程化疗后MIBG评分5分，请问建议移植吗？单移植还是双移植？A：（1）在这里说的造血干细胞移植实际上主要是超大剂量化疗是治疗作用，外周血造血干细胞主要起到的是支持作用促进骨髓的恢复。在前期预处理采用超大剂量化疗，最大程度杀伤肿瘤细胞，然后回输外周血的造血干细胞，帮助骨髓重新造血。从诊疗的建议上来看，一般是先进行4个周期的诱导化疗，手术之后再进行1~2个疗程的术后化疗。因此一般在术前的2~3个疗程时就可以进行干细胞的采集，而您的孩子现在已经是第9个疗程了，而且没有达到完全缓解，不太建议这时候再折腾移植。（2）双移植要经历两次超大剂量的化疗，孩子的骨髓造血功能可能耐受不了，因为前面的化疗周期很长，如果再上超大剂量化疗很可能造成骨髓衰竭，导致后期血细胞的各方面都恢复不了。目前可以考虑做免疫治疗，如果有脑转移，要考虑鞘注加化疗。建议先做原发灶的同步放疗，放疗剂量一般21.6Gy，大概做12次，也就两周左右，不会耽误后续治疗。放疗可以选在前一个化疗疗程结束，身体稍微恢复的时候。桥接免疫加化疗之后，如果还有残留的骨转移灶，再将转移灶的残留病灶进行放疗。如果没有条件做免疫治疗，可以先做原发灶放疗，期间同步化疗，再加鞘注维持化疗，维持至少12~16个疗程再进行评估，如果还有骨残留，再做骨转移灶放疗，这样相对比较安全。3
Q：横纹肌肉瘤，TP53和MYOD1突变，是不是容易化疗不敏感？A：MYOD1突变提示的是肿瘤增生的活跃度，TP53是跟化疗敏感性和预后相关的基因，有这项突变表示对化疗的敏感性可能会更差一些。目前对于TP53和MYOD1突变，还没有特定靶向药，但从肿瘤发病机制来看，可以考虑找TP53在上下游通路的基因抑制剂。我现在有2~3例使用相应方案治疗的病人，前期治疗中对化疗不敏感、肿瘤越治越大、多处转移复发，目前在我这里的治疗效果还可以。对于TP53和MYOD1突变，现在指南上的标准方案确实不能保证效果，需要进行个体化的治疗。4
Q：腺泡横纹肌肉瘤高危手术病理上有p53+是什么意思？放疗引起了膀胱炎，需要注意什么？A：（1）病理报告中的免疫组化结果中p53+即p53阳性，也就是p53蛋白有表达，但不代表p53基因一定有突变。如果报告上写明了是野生型p53阳性，那就是没问题的；如果是突变型，就需要进一步查基因；如果只是单纯地写了p53阳性，不见得对化疗治疗不敏感或者是预后差。（2）一般情况下，放疗引起的膀胱炎，本质上属于黏膜损伤，可以视情况做一些膀胱的冲洗，平时一定要注意喝水、不要憋尿。比如在刚出现膀胱炎的时候，可以用一些消炎药或者黏膜保护剂做一些冲洗；如果膀胱检测出有损伤或感染，可以用一些消炎药控制一下。5
Q：AI技术对治疗中国儿童罕见病方面有什么突破性进展？A：5月我去欧洲参加学术会议，正好听了一个关于尤文氏肉瘤局部治疗的讲座——通过AI和3D打印造模，进行精准肿瘤切除。整场讲座非常精彩，展示的就是一个纵隔区的尤文肉瘤，正好夹在了心脏和椎体之间，如果要人工做手术是非常困难的。他们先是做了影像学扫描，之后放到计算机里进行了AI扫描，再进行三维的造模，完全模拟了手术过程，最后选择了一个最佳的位置把肿瘤给切掉。我在国外做博士后的时候，国内还很少有荧光显像，那个时候我就知道国外已经有三维定向加荧光显像的技术，那时的技术应用水平还只是能够帮助明确肿瘤的部位，但现在已经能通过AI和3D建模准确找到能把肿瘤完整切除的位置了，我觉得非常厉害。AI的技术以后肯定会广泛应用到医疗领域，帮助医生诊疗，但是人工智能肯定不可能代替人，只能是服务于人的。6
Q：3次1418，加上2次3f8，会比做5次1418清零的可能性大吗？A：3F8和1418都是抗GD2的单克隆抗体，针对的靶点都是GD2。其实我们很少遇到1418疗程中换3F8的。我有一个病人，一开始在国外做的3F8，后来做了移植、放疗、3F8，还做了MIBG，但14个月之后还是复发了，通过在我们医院查基因发现，他有一个高复发基因mu16的突变，我们给他做了化疗、手术，达到了完全缓解之后，又做了3F8。这种复发的情况可能与免疫逃逸有关，因为两种药物的活化是不一样的，分别的作用机制是ADCC的杀伤和活化T细胞，亲和力和结合性也不太一样。1418和3F8实际上都是靶向药，所以一般在一个治疗周期没有结束的时候，很少换药，但是如果要换，也没有原则性的问题。国外已经注意到GD-2抗体的耐药问题，如果已经明确检测到耐药的抗体是可以考虑更换另一个靶向药。7
Q：横纹肌肉瘤高危方案，一直用CAV跟IE交替使用，需要方案调整吗？IE的依托泊苷的副作用会不会引起二次肿瘤？A：一般情况下，依托铂苷确实可能与第二种肿瘤发生相关，但发生的机率并不高，尤其是合计应用并不是特别长周期。我们医院有4000多例的肿瘤患者，我们也初步统计过，发生这种情况的几率非常低，目前看可能也就5~6例，其中有一两个孩子还是做过放疗的，这也是诱发第二肿瘤的因素之一。从国外研究报道来看，累计使用依托泊苷12个周期以上，诱发第二肿瘤的几率会增加。所以12个周期以内相对来说是比较安全的。实际上诱发第二种肿瘤的原因很多，其中可能也有一些基因的因素、治疗的因素。即使有药物的作用，也不是单药的作用，比如烷化剂、异环酰胺、环磷酰胺这一类药物也会有相关风险。相对来说化疗药物的影响不大，放疗诱发第二肿瘤的几率更大一些。
