最新研究为治疗一种致命的小儿脑癌带来可能

        一组通过国际合作的科学家们，对从欧美各地收集的脑癌儿童患者样本进行了研究，他们发现帕比司他 （panobinostat）以及同类基因调控[YW1] 药物，可能有效治疗一种高侵袭性致死率极高的小儿脑癌——弥漫型桥脑神经胶质瘤（DIPG）。此研究发表在自然医学(Nature Medicine)杂志，部分由美国国立卫生研究院、国防部、以及 20多个致力于帮助治愈儿童脑癌的非营利基金所资助。​​

        “我们的研究结果为治疗这种令人心碎的疾病提供了一线希望，对这些患儿的关爱是我去发现新方法治疗他们的最大动力。” 文章的资深作者 Michelle Monje 博士表示。Monje 博士是加州斯坦福大学医学院神经科学系助理教授，弥漫型桥脑神经胶质瘤专家。

        罹患弥漫型桥脑神经胶质瘤的病人通常是4到9 岁的儿童。患儿随肿瘤迅速侵袭脑干而进行性失去对肌肉的控制。由于脑干是大脑深处链接大脑和脊髓的部分，因此很难通过手术去除脑干部位的肿瘤。尽管可以进行放射治疗，但是患儿通常也只能存活约9个月，少于1%能够存活超过5年。

        六年前，Monje博士开始培养来自弥漫型桥脑神经胶质瘤患儿肿瘤样本的细胞，建立了细胞株，并提供给进行这种癌症研究的实验室， 以便在实验室开展研究。这项研究中，她和同事通过来自欧美的16个患者的癌细胞株，筛选可以杀伤或抑制癌细胞生长的药物。通过细胞实验和小白鼠实验，他们发现了一种帕比司他，这种药物通过改变细胞基因调控方式，从而有效抑制癌细胞生长并延长患肿瘤的小白鼠的生存期 。

        国立神经疾病及中风研究所项目主任Jane Fountain博士感慨：“这真是令人惊喜，短短六年，科学家们就从对这种肿瘤从知之甚少，到揭示内在的基因学机制，再到发现潜在的治疗办法。 这项研究是协作医学的典型例子。一组来自世界各地乐于奉献的科学家、患者、患者家属、以及非营利基金共同努力，取得的这个成绩。”

       科学家们是如何做到的呢？

        首先，科学家们利用一种可以快速寻找活性物质的先进方法进行高通量筛选实验：在每个癌细胞株上同时进行83种已知或潜在的抗癌药物测试。他们发现“组蛋白脱乙酰基酶阻断剂（HDAC）”这类药物可通过阻断组蛋白脱乙酰基酶功能，而明显抑制癌细胞生长。组蛋白脱乙酰基酶在我们体内可以去除组蛋白上的化学标记物“乙酰基”，从而对基因表达进行调控。科学家们尝试阻断癌细胞中每个组蛋白脱乙酰基酶的功能后，也得到同样结果。

        同时，科学家们分析了每个癌细胞株的基因。结合基因分析和药物筛选数据结果，他们将目标锁定在可以阻断多种组蛋白脱乙酰基酶的帕比司他。细胞实验显示，帕比司他可以抑制 12个癌细胞株的生长（实验癌细胞株总数为16个 ）。科学家把这些肿瘤细胞种植在小白鼠脑干部位诱发肿瘤，他们发现，对小白鼠全身注射帕比司他，可以抑制肿瘤生长并延长生存期。

        Monje 博士认为：“所有证据都指向组蛋白，我们的结果进一步证明组蛋白修饰是认识和治疗弥漫型桥脑神经胶质瘤的关键.” 。

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        组蛋白是细胞核里的蛋白复合物，在染色体中就像线轴那样被基因缠绕着。包括组蛋白脱乙酰基酶在内的酶通过增加或去除化学标志物来影响染色体缠绕组蛋白的方式，从而可以间接或以表观遗传的形式，来控制细胞染色体上某个基因是否被使用或表达。

        科学家发现帕比司他可以有效治疗各种不同的弥漫型桥脑神经胶质瘤。大约80%的弥漫型桥脑神经胶质瘤患者的组蛋白基因发生了一种特殊的突变——H3K27M突变。 H3K27M突变阻断了甲基转移酶把化学标记物甲基加到组蛋白上。帕比司他对于没有H3K27M突变患者是有效的，对于突变的患者呢？好消息是，尽管H3K27M突变干扰了不同的化学标记物系统，帕比司他仍然可以有效抑制发生H3K27M突变的癌细胞生长。

        而且，科学家们发现帕比司他还具有和其他药物联合治疗的潜在可能。长时间使用帕比司他，带H3K27M突变的癌细胞会出现抗药性，有一种阻断去除组蛋白甲基途径的药物GSKJ4可以抑制癌细胞生长。联合使用帕比司他和GSKJ4可以进一步抑制癌细胞生长 。

        “这可能是看起来无药可治的疾病改善预后的第一步” Monje 博士说。Monje博士、美国国立癌症研究院资助的小儿脑癌联盟、以及诺华公司共同计划开展临床研究，测试用帕比司他治疗弥漫型桥脑神经胶质瘤的有效性和安全性。 

         文章来源：

        Venkatesh et al. “Functionally-defined Therapeutic Targets in Diffuse Intrinsic Pontine Glioma” Nature Medicine, May 4, 2015. DOI: 10.1038/nm.3855

        注：译者领导的研究小组发现了来自H3K27M突变的抗原位点，可望开发出治疗携带H3K27M突变的弥漫型桥脑神经胶质瘤的免疫基因疗法。

        感谢翻译本文的志愿者：侯亚非、文婷

        向日葵编缉：小东，菠萝