你以为只是视力模糊，结果却是遗传性肿瘤

去医院检查视力，结果却发现了不止一个肿瘤？这样的情况，确实存在……

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越查越多的家族性肿瘤

       一天，18岁的小张突然觉得左眼视力模糊，去医院做检查。这一查却让人大吃一惊：他的两只眼睛都有视网膜血管母细胞瘤，左眼更是受肿瘤影响近乎失明。于是医生用激光手术切除了这两个肿瘤。

       但这并不是结束——腹部CT检查显示小张的胰脏里有多个囊肿，医生嘱托小张出院后得定期复查。

       可小张刚出院没多久，他21岁的表哥就因为肿瘤进了医院，具体原因是小脑血管母细胞瘤引发出血，需要手术切除。

       术前体检又发现了视网膜血管母细胞瘤与胰脏囊肿，不过还没引起症状。

       为什么小张年纪轻轻就会发生眼部肿瘤？小张的表哥也有相同的肿瘤，这只是偶然吗？

       于是，医生进一步询问了小张家中的肿瘤病史，发现原来小张的母亲和他表哥的母亲，姐妹俩年轻时都因为小脑血管母细胞瘤做过手术，小张的妈妈和外婆还得过肾细胞瘤癌。

       一家三代都得了肿瘤，这是巧合还是遗传？

有种遗传病

让人长肿瘤

       在医生的建议下，小张一家都做了基因检测，发现让他们患上肿瘤的是一种罕见的遗传病，叫做林岛综合征（Von Hippel-Lindau Syndrome），也称为希佩尔-林道综合征或VHL综合征。

       林岛综合征非常罕见，大约每36000人中有一人患病。大部分患者的发病年龄在10到40岁间，平均发病年龄26岁，发病率没有性别差异。

       绝大部分患者患病的原因都和小张一家一样是家族遗传，只有20%的患者是由于非遗传的自发基因突变而患病。林岛综合征会让患者的小脑、脊髓、肾脏以及视网膜等部位出现血管母细胞瘤，还可能导致其它类型的病变，包括肾脏血管瘤、肾细胞癌以及嗜铬细胞瘤（一种发生于肾上腺的肿瘤）等。

       像小张的视觉模糊，就是视网膜血管母细胞瘤的初始表现，这也往往是林岛综合征患者最早留意到的症状。

       而肾细胞癌和嗜铬细胞瘤导致的血压过高，则是林岛综合征致死的主要原因。林岛综合征到底有什么特殊？为什么会导致患者身上长出这么多种肿瘤呢？林岛综合征的发病原因是一个叫VHL基因的突变，它也是让患者长各种肿瘤的“罪魁祸首”。

       VHL基因是个抑癌基因——也就是说，VHL基因正常工作的时候，是能够抑制癌症的发生的。

       VHL基因的具体作用，是调节细胞对于氧气的感知——如果氧气不足，那么细胞为了获得更多氧气，就会刺激生成更多的血管来运输氧气。

       在林岛综合征患者体内，VHL基因因为突变而失去了作用，于是细胞总觉得自己缺氧，也就不断刺激血管增生，导致形成血管瘤。

       同时，为了获得更多氧气，有些细胞还会不断分裂，如果这种分裂失去控制，也会形成其它类型的肿瘤。（插句题外话，2019年的诺贝尔生理与医学奖之一，正是颁给了对于VHL基因在人体细胞感知应对氧含量方面功能的研究。）

       那么，是不是只要有VHL基因突变，就会患上林岛综合征呢？

林岛综合征

到底是怎么得上的？

       我们身体里的基因都有两份拷贝，虽然林岛综合征的病因是VHL基因突变（而且绝大多数是遗传性的），但如果只有一个VHL基因突变，是不会导致林岛综合征的；只有当这两份拷贝里的VHL基因都发生了突变，才会发生林岛综合征。

       大部分林岛综合征患者都从父母那里遗传到了一个突变的VHL基因，而在后天发育的过程中，部分身体组织里的另一个VHL基因也发生了突变，于是就在这些身体组织中出现了肿瘤，患上了林岛综合征。

       而且一般来说，大部分遗传到一个VHL基因突变的人，后天最终总会有部分身体组织的细胞发生第二个VHL突变。

       因此，只要从父母那里遗传到一个VHL基因突变，几乎就无法避免成为林岛综合征患者的命运。

       在遗传学上，这种只要遗传一个致病突变就会发病的遗传病叫做显性遗传病。显性遗传病有个特点：在受感家族里往往很多人有症状，像文章开头提到的小张一家就是这样。

       当然，也有很少的一部分患者完全没有从父母那里遗传到任何突变，只是两个VHL基因都不幸在后天发生了突变。不过这种情况的概率很小，只占所有林岛综合征患者的20％。

怎样知道

自己得的是不是林岛综合征？

       要诊断林岛综合征，一方面可以依靠出现的症状。林岛综合征患者比较常见的初始症状是由视网膜血管母细胞瘤导致的视觉问题。

       林岛综合征导致的血管瘤在形态上也有别于其它血管瘤，医生也可以据此进行鉴别诊断。

       不过，目前林岛综合征最可靠的确诊方式还是基因测序，确认是否有VHL基因突变。

       一般来说，如果出现以下三类情况中的任意一类，最好进行VHL基因测序筛查：

       一是有血亲通过基因测序确诊VHL综合征的。这类人群即使没有出现林岛综合征的症状，也需要做基因测序来确定是否携带VHL基因突变；

       二是出现了符合林岛综合征特征的症状，又有VHL家族史的；

       三是没有家族史，但有多个符合林岛综合征的表现的。

       在大多数情况下，如果基因测序发现VHL基因没有突变，那么一般可以排除林岛综合征。

       但基因测序筛查的样本是血液细胞，不是肿瘤细胞。检测血液细胞的问题在于，这些只会带有从父母那里遗传来的VHL基因突变，因此只能筛查出遗传性林岛综合征患者。

       而对于没有家族史的患者来说，他们的致病突变只存在于肿瘤组织里，因此很难通过血液的基因测序筛查来确诊。

       对于这部分患者，如果有多个符合林岛综合征特征的肿瘤出现，需要及时就医，让医生根据病情进行进一步观察和治疗。

怎么治疗林岛综合征？

       对于确定携带VHL突变基因，但还没有出现症状的患者，要定时到医院做检查，以便在早期发现肿瘤。这种检查主要针对视网膜血管母细胞瘤、肾细胞癌以及嗜铬细胞瘤这三种林岛综合征患者最常发生的肿瘤，具体检查如下：

       从1岁起，患者每年都要进行扩瞳眼球检查；

       定期血检和尿检，以便筛查嗜铬细胞瘤和肾细胞癌；

       每年进行腹部超声来检查是否出现肿瘤或囊肿。如果超声结果怀疑有肿瘤或囊肿，可能还需要做CT或磁共振成像（MRI）来确认。不过，如果没有神经系统症状，一般不建议做脑部或脊髓影像学检查。

       对于已经出现症状的患者，目前还没有专门针对林岛综合征的治疗方法，主要都是针对出现的不同肿瘤、不同症状来对症治疗。

       85%的林岛综合征病人会出现视网膜血管母细胞瘤。这种肿瘤一般被认为是良性肿瘤，可以通过激光切除或冷冻疗法治疗。如果肿瘤体积很小，也可以先等候观察。

       理论上来说，血管形成抑制剂（VEGF抑制剂，如安维汀，英文商品名Avastin等）对林岛综合征导致的血管瘤类肿瘤有效，但由于病人较少，目前还没有充分的临床研究证据，只有少量病例报道显示可能有效。

       另外需要注意的是，虽然视网膜血管母细胞瘤是良性肿瘤，但有一些研究表明有5%的林岛综合征患者会因此失明。所以还是要定期检查，积极治疗，不要因为是良性肿瘤就掉以轻心。

       林岛综合征的患者整体预后并不太理想，目前患者预期寿命约50岁，主要致死原因是林岛综合征导致的肾细胞癌和嗜铬细胞瘤。

       70%的林岛综合征病人在60岁前会患上肾细胞癌，这也是最常见的致死因素。

       但事实上，肾细胞癌和嗜铬细胞瘤如果发现及时，都可以通过手术切除治疗。因此，对于林岛综合征患者来说，定期进行全面的体检非常重要。

       另外，肾细胞癌也是目前癌症免疫疗法突破比较大的一个方向。未来，林岛综合征的预后可能也会随着这类新疗法的发展有所突破。

结语

       林岛综合征是一种罕见的遗传病，患者往往很年轻时就会出现多个肿瘤。

       虽然目前的整体预后仍然不太理想，但随着基因检测的普及，患者可以及早发现自己的疾病风险，积极配合，定期进行相关检查。许多林岛综合征导致的肿瘤，如果能早发现早治疗，预后会好很多。

       同时，现在已经出现不少针对VHL基因突变的肿瘤药物研究。而且，林岛综合征的首要致死因素肾细胞癌，也是癌症免疫治疗的主攻方向。

       因此我们有理由相信，在不太久远的未来，林岛综合征的患者会有更多、更好的治疗选择。

参考文献：

1. Reddy VP. et al. VonHippel-Lindau Disease - A Case Report and Review of Literature. UroToday Int J. 2011 Oct;4(5):art 64.

2. Violaris K. et al. A case report of afamily with 7 patients of the Von Hippel-Lindau disease. Surg Neurol . 2007Dec;68(6):650-654

3. Dollfus H. et al. RetinalHemangioblastoma in von Hippel-Lindau Disease: A Clinical and Molecular Study.Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2002;43(9):3067-3074.

4. van Asselt SJ. et al. Pancreatic cystdevelopment: insights from von Hippel-Lindau disease. Cilia 2, 3 (2013).

5. Von Hippel-Lindau Syndrome. Genetics HomeReference. July, 2012;http://ghr.nlm.nih.gov/condition/von-hippel-lindau-syndrome.Von Hippel-LindauSyndrome. Genetic and rare diseases. 

http://rarediseases.info.nih.gov/diseases/7855/von-hippel-lindau-disease

6. Davis B. et al. Diagnosis and Treatmentof Von Hippel–Lindau Syndrome. EyeNet Magazine. 2020.

作者 | 周叶斌
编辑 | 严青
排版 | 博雅
校对 | 阿兜·兜