他抛弃了患癌儿子又反悔 法院：不判给你

        6月3日，有新闻媒体报道，2016年，3岁的磊磊患上罕见的节细胞神经母细胞瘤，不久后，其父亲张某执意离婚，并约定由妈妈黄某抚养磊磊。今年3月，张某却起诉想要回磊磊的抚养权。

        对此，黄某称，她独自陪伴儿子化疗5年至痊愈，坚决不放弃儿子抚养权。法院走访后发现，虽然张某是高学历高收入，有良好的居住条件，整体抚养条件优于女方，但磊磊对现在的家庭很满意，一家人相处融洽，最终驳回了张某的诉讼请求。

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图1

        新闻一出，话题#男子离婚不要患癌儿子多年后反悔# 当即冲上微博热搜第二。

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图2​

什么是神经母细胞瘤

        在这条新闻中，磊磊所患的节细胞神经母细胞瘤是神经母细胞瘤的一种。神经母细胞瘤被称为“儿童癌症之王”，神母患儿能走过5年，非常不容易，这说明磊磊妈妈付出了很多，磊磊也是了不起的抗癌小勇士！

        作为儿童最常见的脑外实体瘤，80%的神母患者在诊断时小于5岁，而且高危患者的治愈率偏低。

        一般说来，神经母细胞瘤有以下症状表现：

        腹胀、腹痛等：腹部起源的神经母细胞瘤，表现为腹胀、腹痛、腹部肿块或排便习惯变化，如腹泻或便秘。

        气喘、咳嗽等：胸部起源的神经母细胞瘤，可表现为气喘、咳嗽或呼吸困难等。

        易激惹、爱哭闹等：由于神经母细胞瘤通常起源于肾上腺，神经母细胞瘤往往会刺激产生肾上腺素，使心率加快并引起焦虑。对于儿童尤其是幼儿来说，其表现为易激惹、爱哭闹、兴奋过度等。

        由于很多患者在就医时肿瘤已经扩散，所以也会表现出累及部位的相关症状。

        神经母细胞瘤有低危、中危、高危三个风险等级，不同神母患者的风险差异很大。比如，即使肿瘤已经转移，18个月以下的小婴儿的整体预后依然很不错。

        反之，如果肿瘤有特定的基因变化，比如MYCN基因扩增、ATRX基因突变、ARID1A/1B缺失、或染色体异常（比如1p或11q缺失），那患者相对预后就更差一些。

“儿童癌王”能治好吗

        中国每年有超过3万名肿瘤患儿，是全球最多的之一。由于大众对儿童肿瘤的了解还不够深入，有人就会认为孩子得了癌症就等于被判了死刑。

        像磊磊这样的“儿童癌王”患者，恐怕他的生父也觉得没有什么活下去的希望，于是为了逃避责任，与磊磊妈妈离婚。

        然而，他肯定不知道，儿童肿瘤的整体治疗效果远优于成人。目前经过规范科学治疗，发达国家5年生存率已经超过80%。

        他更不会想到，磊磊所患的节细胞神经母细胞瘤一般比神经母细胞瘤恶性程度要更低一些，所以预后（疾病的结果）一般也比神经母细胞瘤要好。

        治疗节细胞性神经母细胞瘤一般是通过手术切除结合化疗的综合治疗。如果患儿诊断时还不到或者刚满5岁，那么节细胞性神经母细胞瘤治疗效果是比较好的，相对容易治愈。

        神经母细胞瘤可能会比较“难治”，但并不等于“没法治”。山东省肿瘤医院儿童肿瘤科王景福主任在科普直播中就提到：对于儿童神经母细胞瘤，如果是低危的病人几乎100%可以治愈；如果是中危的病人，治愈率也能超过80%。

        也就是说，如果能早期发现的话，神经母细胞瘤其实是治愈率很高的一类疾病。

        对于高危的神母患儿，如果肿瘤的生物学行为比较好，对化疗敏感的话治愈率大概也能超过50%；如果肿瘤生物学行为不好，对化疗不敏感，预后就差一点，治愈率大概也就30%左右。

        从这个角度来说，高危的神经母细胞瘤可能治疗比较困难一些，但整体来说，其实比很多的软组织肉瘤的治愈率还要更高一点。

        而且在所有儿童实体肿瘤当中，神经母细胞瘤的治疗方法是最多的，除了化疗、手术、放疗这三大常规治疗方法，还有干细胞支持下的大剂量化疗，就是所谓的移植，还有免疫治疗，比如针对GD2的单抗、CAR-T细胞、GD2疫苗、还有碘131-MIBG等等。

神经母细胞瘤有哪些新药

        针对高危神母的新药中，有三个方向临床数据最多，一是GD2抗体免疫药，二是ALK靶向药，三是B7-H3放射免疫药。

        除此之外，肿瘤疫苗、细胞治疗等也出现了一些苗头。其中，有3种GD2抗体药已经上市。

3种上市的GD2抗体药

        GD2属于神经节苷脂的一种。神经节苷脂是一类化合物，广泛存在于外周神经的细胞膜上。研究发现，神母细胞瘤表面GD2神经节苷脂含量特别高，一个癌细胞表面就可以高达500万~1000万个。

        科学家因此开发了针对GD2的抗体药物来尝试治疗神母细胞瘤。

        其主要原理，是通过抗体药来特异结合和识别癌细胞，然后吸引体内的免疫细胞（包括巨噬细胞、粒细胞、自然杀伤细胞），展开对癌细胞的攻击。

        还有研究发现，GD2抗体能诱导癌细胞的分化，也就是让它“弃恶从善“，停止生长，变成良性细胞的样子。

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图3：改编自https://unituxin.com/

        到目前为止，美国和欧洲已经有3个GD2抗体药物上市，分别是Dinutuximab、Dinutuximab-β（迪妥昔单抗）、Naxitamab。

No.1 Dinutuximab

        Dinutuximab（也叫ch14.18）在2015年首先被美国FDA批准，用于高危神母的治疗，因为它在3期临床研究中取得成功。

        在标准方案中，加入含有Dinutuximab的新型免疫组合疗法，能提高高危患者的无进展生存期。就在2021年刚发表的论文中，长期随访数据进一步证明了药物能显著提高患儿的五年生存率，从56.6%提高到了73.2%。

        大家从下图可以看出，传统治疗组也有很多孩子活过了10年以上！所以，即使高危神母，即使没有GD2新药，依然是有临床治愈机会的。

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图4：Dinutuximab研究曲线图

No.2 Dinutuximab-β（迪妥昔单抗）

        美国上市的叫Dinutuximab，而欧洲的科学家开发了另一个相似的抗体药：Dinutuximab-β（迪妥昔单抗）。

        它的临床研究也取得了成功：无论是否加入细胞因子IL-2，高危患儿用了GD2抗体药后，五年生存率都达到62%，显著高于历史数据。

        这个研究结果2018年发表在了《柳叶刀·肿瘤学》上，药物也于2017年在欧洲顺利上市。

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图5：迪妥昔单抗研究曲线图

        不仅疗效类似，Dinutuximab-β有一个潜在的优势，就是有些副作用可能更小。

        由于生产工艺和Dinutuximab有所不同，理论上引起过敏性副作用的概率更低。欧洲临床研究也确实发现，只有3%的患儿使用Dinutuximab-β后引起了过敏反应。

        相比之下，最初Dinutuximab在美国的研究中，这个比例是25%。当然，这俩数据不能直接比，因为研究设计不同，一个在美国，一个在欧洲，参与的患者也不一样，但确实值得关注。

        另一个好消息是，在等待了多年后，Dinutuximab-β（迪妥昔单抗）终于被百济神州公司引入了中国！上市申请已经提交，有望在今年就正式获批在中国上市。这将是国内第一个上市的GD2抗体药。

No.3 Naxitamab

        第三个值得关注的GD2抗体药是Naxitamab（也叫Hu3F8），它2020年11月刚在美国被加速获批上市，用于特定复发/难治高危神母的治疗。

        Naxitamab是在临床研究中展现了很大的潜力。比如，在代号为201的关键研究中，20多名复发难治，骨骼或骨髓有残余病灶的患儿接受Naxitamab+细胞因子（GM-CSF）的治疗，45%的肿瘤显著缩小。

        而且由于Naxitamab是全人源化的抗体，它引起的免疫副作用更小，比如疼痛、过敏都比美国第一代的Dinutuximab显示出了优势，临床使用也更方便。

        2020年底，赛生药业获得了这个药在大中华区的独家授权，希望药物能尽快来到中国，给患者另一个选择。

No.4 不同的GD2抗体药有区别吗

        关于GD2抗体，还有一个值得关注的点，就是如果患者对一种GD2抗体药耐药后，换一种GD2抗体药或者换一种使用方式，患者有可能重新响应。

        比如，一批复发难治的高危患儿，接受Dinutuximab+化疗（伊立替康+替莫唑胺）的联合方案后，53%的孩子肿瘤都显著缩小。

        而6位已经接受过Dinutuximab治疗的患者中，4位肿瘤再次缩小，这说明GD2免疫疗法+化疗能产生叠加效果。

        在另一个研究中，13位已经接受过其它GD2抗体治疗，肿瘤复发的孩子，在使用新型的人源化抗体（代号hu14.18K322A）后，其中9位的肿瘤再次显著缩小。

        类似的，已经接受过其它GD2抗体治疗的复发患者，使用Naxitamab联合方案，也有部分能实现肿瘤再次缓解。

ALK靶向药物

        除了GD2，ALK是另一个值得关注的神母细胞瘤新靶点。

        ALK是一个对细胞生长很重要的基因。大约8%到10%的神母细胞瘤携带ALK基因的突变，高危神母中比例更高。还有一类罕见的遗传性神母细胞瘤（只占所有神母的1%~2%），其中一半都是由于ALK突变导致。

        携带ALK突变的神母细胞瘤，预后整体比其它患者更差，因此这些患者非常需要新药。

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图6：ALK新号通路图

        第一个好消息是，研究发现，携带ALK突变的神母细胞很依赖这个生长信号，因此如果能有效阻断ALK信号，就可能造成癌细胞死亡。

        第二个好消息是，目前已经有多个ALK靶向药上市，包括一代的克唑替尼、二代的阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、三代的劳拉替尼等。但它们的共同特点，就是目前都只是获批用于是ALK突变的成人肺癌患者。

        需要强调的是，肺癌和神母的ALK突变类型是不同的。在肺癌中，ALK主要是融合突变，而在儿童的神母细胞瘤中，ALK主要是点突变和扩增。

        突变类型的区别，导致癌细胞对靶向药的响应也不同。

        因此，ALK靶向药到底对儿童神母效果如何，需要单独做临床研究。

        最早进入临床研究的是克唑替尼。11位携带ALK突变的高危神母患者使用后，有一位肿瘤完全消失，两位肿瘤稳定。这个结果不够好，其中一个重要原因，是它对神母中的常见ALK突变，尤其是占30%的F1174突变无效。

        但确实有一位患者肿瘤消失，让人看到了ALK靶向药治疗神母的希望。

        根据克唑替尼研究的经验，ALK靶向药治疗神母目前有两个主要探索方向：第一是尝试更新的靶向药，第二是和化疗的联合。

        下表就是目前正在开展的部分临床研究信息。

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图7：部分临床研究信息

        随着研究越来越多，更好的数据开始显现了。比如，三代靶向药劳拉替尼看起来就很有希望。

        劳拉替尼由于特殊的结构，理论上能更好地抑制神母细胞瘤的ALK突变类型。

        在2020年公布的一个早期临床研究结果中，28位儿童和青少年患者都属于ALK突变，且复发难治的高危神母。使用劳拉替尼后，54%的患者肿瘤都得到了控制，其中有几位患者的肿瘤甚至完全消失。同时，药物的副作用也是完全可控的。

        这个结果让人非常欣喜，因为这是第一次看到ALK靶向药单独使用产生了效果。

        后续研究会继续探索联合用药的机会，包括和化疗联合，和GD2抗体联合，和其它靶向药（比如CDK4/6抑制剂或者MDM2抑制剂）联合等等。

写在最后

        高危神母依然是很有挑战的疾病，目前的标准疗法有继续改进的空间。科学的成功不是一蹴而就，都是数十年科研的积累。

        GD2抗体的上市和ALK靶向药的初步成功，给大家带来了更多的信心。

        还有更多值得期待的新疗法。比如针对脑转移的神经母细胞瘤， 131I-omburtamab有可能明年就上市。

        这个药物很有趣，它代表着一类新的药物，叫放射免疫疗法（radio-immunotherapy）。

        这个药由两部分组成，一部分是B7-H3抗体，一部分是碘131。药物通过抗体来结合神经母细胞表面的B7-H3分子，然后把放射性的碘131带到癌细胞表面，从而定向杀死癌细胞。这就像一个定向的放疗。

        它在针对脑转移的高危神母研究中，展现了相当好的疗效：50%以上的患者使用后存活了3年以上，而历史上这个数据只有10%左右！

        还有科学家在研究癌症疫苗。

        最近有文献报道，给神母细胞患者注射一种针对GD2的疫苗后，顺利诱导出了针对GD2的抗体。而且研究发现体内GD2抗体含量高的患者，整体生存期也更长。

        目前，科学家正在研究，在孩子手术等治疗后，能不能注射这种疫苗来防止肿瘤复发。

        还有一些新的细胞治疗、双抗药物、溶瘤病毒等各种各样的研究正在开展，相信肯定会有更多的好消息。

        中国是全球神母患者最多的国家之一，但遗憾的是，以前参与的临床试验却极少。希望我们能一起努力，推动中国儿童肿瘤转化研究，开展更多的临床试验。最终为中国、也为全球的孩子带来更好的治疗，让孩子重获健康光明的未来。

        致敬生命，专业点燃希望！

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图8

        作者 | 李治中

        编辑&排版 | 博雅

        校对 | 亚丽