儿童脑干胶质瘤

基本信息

        “脑干胶质瘤”反映的是这种肿瘤的两个特性：一是它所处的部位，通常指起源于脑干（包括中脑、脑桥和延髓）；二是它源于神经胶质细胞。

       儿童脑干胶质瘤主要分为两大类: 局灶性脑干胶质瘤（focal brainstem gliomas, FBSG）和弥漫内生性脑桥胶质瘤（diffuse intrinsic pontine gliomas，DIPG），这是一种高度恶性的脑肿瘤。

       儿童出现的中枢神经肿瘤中，约有10% 到 20% 是脑干胶质肿瘤。其中FBSG约占儿童脑干胶质瘤的20%，通常发生在桥脑（桥脑是脑干的一部分）外，病理类型大多数是毛细胞性星形细胞瘤（WHO分级I级）或纤维型星形细胞瘤（WHO分级II级）。而其他大多数（80%）的儿童脑干肿瘤是DIPG，病理类型为WHO分级II级到IV级的恶性胶质瘤。3岁以下儿童的DIPG可能比3岁及以上儿童的DIPG预后好。

       儿童脑干胶质瘤的病因尚不清楚，近几年的相关研究显示，H3F3A、HISTlH3B/C、IDHl、TP53、PPMlD、ACVRl、BRAF等基因突变可能与脑干肿瘤的发病相关。除此之外，部分儿童脑干胶质瘤患者与I型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 1，NF1）相关。

流行病学

       美国每年大约有300-400例新发儿童脑干肿瘤，儿童脑干胶质瘤的发病率为每年0.60／10万人。儿童出现的中枢神经肿瘤中，约有10% 到 20% 是脑干胶质肿瘤；其中DIPG占儿童脑干肿瘤的约75-80%。大多数儿童DIPG在5-10岁之间确诊；而FBSG发病率较低。

       目前，我国尚缺乏脑干肿瘤的大规模系统性流行病学调查。王忠诚院士等曾统计1980年至2001年首都医科大学附属北京天坛医院手术治疗的311例脑干肿瘤患者，占同期手术治疗脑干占位性病变的50.8%，占同期颅内胶质瘤的3.6%。

临床表现

       由于弥漫内生性脑桥胶质瘤（DIPG）进展迅速，在诊断前患儿的症状通常已经出现了一个月或少于一个月。症状一般会恶化迅速，这与肿瘤的迅速生长相关，从而导致桥脑及其附近解剖结构收到压迫或出现功能障碍。

        DIPG的患儿常常表现出典型的三联征症状（颅神经病变、长束征和共济失调）。亦可只表现出上述三联征中的一组或两组症状。当肿瘤生长或侵犯不同部位的时候，出现的神经表现各有不同。

       复视常常是首发症状，这是因为处于脑桥的第VI对颅神经功能出现问题导致，这种情况叫外展麻痹。

        面瘫则是第VII对面神经受损的表现。

       神经系统查体中，医生通常会进行巴氏征检查，检查时，患儿要平躺，下肢伸直，医生会一手持握踝部，另一手用钝针或竹签沿足底外侧缘，由后向前划至小趾根部，再转向内侧。

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       正常人表现为足趾向跖面屈曲，即巴氏征阴性；如表现为拇趾背屈，其余四趾呈扇形展开，则为巴氏征阳性。巴氏征阳性，这是由于从大脑通过脑桥到脊髓的长运动束的损伤引起的。 

        此外，如果出现共济失调、辨距不良或者发音障碍的话，则提示小脑功能已受影响。在不到10%的DIPG患儿中，由于脑桥扩张引起的梗阻性脑积水也会导致颅内压升高的一系列症状，比如头痛、恶心或者疲劳等表现。除此之外，患儿也可表现出一些非特异性的症状，比如行为改变以及学习成绩下降等。而局灶性脑干胶质瘤（FBSG）则由在脑干中发生的部位不同出现各种不同的相关症状和体征。

       综合起来，常见的儿童脑干胶质瘤的临床表现如下：

•  一侧脸部或者身体不能活动
• 失去平衡，走路困难
• 视力和听力问题
• 晨起头痛或者呕吐后可以显著减轻的头痛
• 恶心呕吐
• 异常困倦
• 比平时活动显著增加或者减少
• 行为改变
• 学习困难

检测及诊断

       儿童脑干肿瘤的诊断需要由医生观察患儿的临床表现和磁共振成像（MRI）综合判断。但如果用这些影像学诊断还不能确诊的时候，或者如果不是弥漫性或内生性的肿瘤，一般就会对肿瘤进行活检或者手术切除。活检或者手术后进行组织学诊断，就是对切下来的组织仔细研究，为了让医生做病理分型以判断肿瘤的特性、类型、程度，以确定怎样治疗，以及对治疗的效果做出预估。

       肿瘤是生长在颅内的，对大多数家长来说，开颅确实是非常可怕的手术，因此，未来可能会有立体定向活检等新方法可以使用，这样可能使活检更安全。

       除此之外，患有1型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 1， NF1）的儿童发生脑干肿瘤的风险较大，他们可能表现出很长的病史，且可以通过NF1的筛查来确诊。

       目前，儿童脑干胶质瘤的病理分类主要有6种，分别是：

      （1）毛细胞星形细胞瘤（WHO分级I级）

      （2）星形细胞瘤（WHO分级II级）

      （3）少突星形细胞瘤（WHO分级II级）

      （4）间变性星形细胞瘤（WHO分级III级）

      （5）间变性少突星形细胞瘤（WHO分级III级）

      （6）胶质母细胞瘤（WHO分级IV级）

       此外，综合脑干胶质瘤的发病年龄、分子遗传学特点以及预后，脑干胶质瘤可以分成下述4种分子亚型：

      （1）H3F3A K27M（编码组蛋白H3.3）突变型

        H3F3A K27M为目前脑干胶质瘤中所发现的最高频突变，该类型肿瘤对放疗不敏感，易转移复发，预后较差。

      （2）HISTlH3B/C K27M（编码组蛋白H3.1）突变型

        常见于年龄小于5岁的DIPG患者，相比于H3F3A K27M突变型预后较好，常伴有ACVRl突变。

     （3）IDHl突变型

       仅见于成人，主要为非DIPG，中位诊断年龄为43岁，预后较好。

     （4）其他类型

       少部分患者并无IDHl/2、H3.3/3.1突变，为双阴型。对于该类患者的发病机制尚需进一步研究。

       因此，对于儿童脑干胶质瘤建议常规检测BRAF V600E、BRAF-KIAAl549融合突变和IDHl/2、H3 K27M、PPMlD、TP53、ACVRl突变及MGMT启动子甲基化。以上分子病理结果有助于指导治疗并且判断预后。

治疗

        脑干胶质瘤的治疗方法多年来没有什么特别的进展。到目前为止，并没有发现什么特别好的新疗法，常规单独使用放疗是标准疗法，一般可以稳定或改善病情。

1.    放疗

       局灶性放疗是治疗脑干胶质瘤的主要疗法，可以改善或稳定患者的病情。常规放疗剂量范围为54-60 Gy，如果采用超分割则最高可达72 Gy。

       目前尚没有证据显示放疗剂量大于72 Gy会给儿童脑干胶质瘤患者带来更大疗效。

       放疗的效果除了受放射剂量影响外，还取决于肿瘤位置、组织学类型以及对早期治疗的反应等。据报道，外生性肿瘤患者放疗后的生存率优于没有外生性倾向的肿瘤患者。

       任何伴有显著和不断恶化神经症状的患者均应给予放疗。除了一些具有顶盖或颈髓病变或长期只有轻度症状的成年患者可以定期随访，暂不进行放疗以外，其余有明确进展的肿瘤患者均应进行放疗。

2.    化疗

       辅助化疗不用于儿童是因为疗效尚未得到证实。有资料显示，新辅助化疗可提高儿童脑干弥漫性胶质瘤的生存率，但是其在成人中的疗效同样未经证实，所以目前不能推荐使用放疗后的辅助化疗。另外，联合放化疗（通常为替莫唑胺）的有效性亦尚未得到彻底评估。虽然复发时化疗的有效性尚不确定，但可能会使一些患者受益。

       常规用于治疗脑干胶质瘤的化疗药物一般包括替莫唑胺和卡铂/长春新碱。抗血管生成药物已成功用于治疗幕上胶质母细胞瘤，包括沙利度胺和贝伐单抗，后者是一种VEGF受体抑制剂，在2009年5月被批准可以单药治疗复发胶质母细胞瘤。此外，针对EGFR的靶向药物（如厄洛替尼）目前在慕上胶质母细胞瘤的治疗中也有一定的效果。如果对于儿童脑干胶质瘤病人需要化疗联合或同期放疗，应首先考虑在临床试验中开展。

3.    手术切除

       除此之外，手术切除可以与放疗、化疗或两者同时进行。通常，手术切除并不用于治疗弥漫性脑桥胶质瘤（DIPG）或顶盖胶质瘤（tectal glioma）。

       有以下情况的患者可以考虑手术治疗：

• 颈髓延髓连接处的肿瘤
• 脑干背侧外生突入第四脑室的肿瘤
• 囊性肿瘤
• 增强后边缘明确并有占位效应的肿瘤
• 良性肿瘤（如临床进展缓慢的肿瘤）

随访与预后

       手术、放疗、化疗都是为了让肿瘤稳定不再增长，因此随访的作用就是对肿瘤变化的观察，是非常重要的。

        儿童脑干肿瘤的治疗后，标准随访往往包括定期临床评估和MRI检查。MRI随访的持续时间因病人而异。它在很大程度上取决于是否存在残留的影像学异常以及脑干肿瘤的组织学类型。

       弥漫性脑桥胶质瘤（DIPG）患儿的中位生存期一般小于1年，亦即是有一半患儿生存期少于一年。相比之下，局灶性脑干胶质瘤（FBSG）（例如，毛细胞星形细胞瘤）预后较好，5年总生存率超过90%。其他影响预后的因素包括组织学分类、发病年龄以及分子遗传学特征。组织学WHO分级越高，一般患者预后越差。3岁以下诊断为DIPG的患儿预后较好。NF1相关的脑干肿瘤患儿可能具有比其他患儿预后好。

        参考文献

        1. https://www.cancer.gov/types/brain/hp/child-glioma-treatment-pdq
        2. https://www.cancer.gov/types/brain/patient/child-glioma-treatment-pdq
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        4. Green AL, Kieran MW. Pediatric brainstem gliomas: new understanding leads to potential new treatments for two very different tumors. Curr Oncol Rep. 2015 Mar;17(3):436. doi: 10.1007/s11912-014-0436-7
        5. https://emedicine.medscape.com/article/1156030-treatment
        6.《脑干胶质瘤综合诊疗中国专家共识》中华神经外科杂志2017年3月第33卷第3期217-229页