儿童肿瘤最前沿进展摘要汇总

        美国临床肿瘤学会（ASCO）年会是一年一度的抗癌界盛会。向日葵志愿者翻译整理了这次大会中儿童癌症相关的主要进展和报告，希望对各位医生和愿意学习的家长有所帮助。

        我们的口号：专业点燃希望！

        参与翻译的志愿者名单：
        胡亚娟    强生（中国）
        迟深    
        黄蔚    杜克大学
        茜杨     UNMC
        丁远彤     杜克大学
        蕾蕾     成都信息工程大学
        董纪军     Alkermes
        黄颖    
        陈实     中美冠科
        姜非     贵景资本
        邓红洁    勃林格殷格翰
        Lili     华大基因
       王博博     AmoyDX

        01

        达妥昔单抗联用来那度胺和异维甲酸，治疗难治性或复发性儿童神经母细胞瘤。 

        背景：目前，治疗儿童神经母细胞瘤的有效疗法不多。2016年，FDA批准了达妥昔单抗（药品名：Dinutuxima，商品名：Unituxin），联用GM-CSF/白介素-2治疗高风险神经母细胞瘤儿童患者。但是这一疗法的毒性很大，而且患儿的复发率高达40%。

        之前的研究发现，来那度胺在治疗儿科肿瘤时有免疫调节的作用，且患儿耐受度良好。临床前研究表明，达妥昔单抗与来那度胺联用，可有效治疗神经母细胞瘤。因此，研究者启动了一个达妥昔单抗联用来那度胺和异维甲酸的一期临床试验。

        方法和结果：一共入组了27位患者，中位年龄为8岁，最大的20岁，最小的3岁。实验以每四周为一个周期，前三周每天连续服用来那度胺，第8~11天每天连续通过静脉注射达妥昔单抗，第15~28天每天连续服用异维甲酸。整体而言，药物耐受度良好。可以用于疗效评估的有21例，其中完全缓解1例，部分缓解3例，轻微缓解3例，病情稳定8例。

        结论：治疗过程中，研究者在患者体内观察到了免疫上调。鉴于儿童神经母细胞瘤、特别是难治性或复发性儿童神经母细胞瘤的临床治疗仍然缺乏有效药物，我们期待这一联合疗法尽快进入临床后期开发并顺利推向市场，为神经母细胞瘤患儿带来福音。 

        原文链接：
        http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_228803.html

        02

        无创DNA检测sCNA变化，预测视网膜母细胞瘤患者眼球保留可能性

        背景：视网膜母细胞瘤（RB）是常见儿童肿瘤。高风险性RB目前除非进行眼球摘除术，否则无法评估肿瘤的基因特征，或用这些特征来诊断或判断预后。最近有论文表明，RB患者眼房水中可以安全提取出肿瘤来源的DNA。本研究旨在确定RB患者眼房水中肿瘤DNA中体细胞染色体拷贝数（sCNA）的变化，以及sCNA变化与临床预后的相关性。

        方法和结果：试验患者26例，对患者进行玻璃体内注射化疗或行眼球摘除术时，穿刺提取房水。对房水中肿瘤DNA进行全基因组低深度测序，分析sCNA，同时对眼保留情况进行记录。最终13只眼睛需要摘除，16只眼睛得以保留。实验发现，92%眼球摘除患者眼房水中存在可检测的sCNA，而眼球保留患者中这一比例为38%。眼房水未检测到sCNA情况下，可显著提高眼球保留可能性。

        结论：这项研究表明，眼房水中的cfDNA不仅可以替代肿瘤活检，而且可能预测肿瘤治疗反应。

        原文链接：
        http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_212941.html

        03

        达拉非尼在儿童BRAF-V600突变高等级胶质瘤(HGG)患者中的应用

        背景：BRAF V600突变可激活MAPK/ERK途径，这是包括小儿脑癌在内许多癌种的致癌突变。高等级胶质瘤(HGG)患者(pts)约5%存在BRAFV600突变。本研究对高等级胶质瘤(HGG)患者服用达拉菲尼治疗的安全性和有效性进行了初步分析。

        方法和结果: 对1至18岁以下，曾接受标准治疗后的难治性或进展性的BRAF V600突变阳性HGG患者接受达拉菲尼治疗，独立审查报告的客观缓解率为45%，研究者评估报告的客观缓解率为32%。

        结论：达拉菲尼在具有BRAFV600阳性的儿童HGG患者中耐受性良好，并提示有显著临床效果。 

        原文链接：
        http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_214575.html

        04

        儿童高风险胶质肿瘤使用伊立替康和顺铂的临床试验最终结果

        背景：我们针对儿童胶质肿瘤用伊立替康和顺铂开展了一个开放式单臂二期临床试验。

        方法和结果：诊断为高风险的神经胶质瘤患者，包括高级别胶质瘤（HGG）、室管膜瘤、内在弥漫性胶质瘤（DIPG）和高风险低级别胶质瘤（HR-LGG）接受了十六次每周一次的顺铂和伊立替康治疗。39位7个月~17岁的患者参与了试验。最常见的不良反应包括：恶心/呕吐、腹泻，3位发生了听力减退（1级）。在治疗结束时（第21周）客观应答率为：HGG (54.4%)、DIPG(0%)、HR-LGG (85%)。

        结论：伊立替康和顺铂治疗方案耐受性好，对于高风险低级别胶质瘤（HR-LGG）儿童患者显示出了抗肿瘤活性和临床益处。 

        原文链接：
        http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_223227.html

        05

        Dabrafenib在BRAF-V600突变的复发或者难治性低级胶质瘤儿科患者中的疗效和安全性研究结果

        背景：大多数的儿童低级别胶质瘤(LGG)患者的主要治疗方法仍然是以治愈为目标的手术切除。然而，对于肿瘤不能完全切除或切除后仍复发的患者来说，他们需要额外的治疗，例如放疗或化疗。当上述患者的肿瘤有BRAF-V600突变时，BRAF抑制剂dabrafenib的治疗对他们可能有效果。

        方法和结果：32例复发、难治或进展的儿科患者BRAF V600突变的LGG患者被纳入。在试验中，总体响应率为44%，11例患者疾病稳定。中位无进展生存时间为35个月。常见的不良反应，包括发热（72%）、呕吐（53%）和头痛（47%）。

        结论：Dabrafenib在具有复发，难治或病情发展的那些BRAF-V600E突变阳性的LGG儿科患者中表现出具有耐受性的临床活性，支持对其进一步临床评估。 

        原文链接：
        http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_214589.html

        06

        GD2作为神经母细胞瘤的循环肿瘤生物标志物CTB

        背景：CTB可以提高评估临床中肿瘤反应的准确性和敏感性。GD2是存在于肿神经母细胞瘤细胞质膜中的神经节苷脂，可以在高风险患者的血清中测量。

        方法和结果：我们测量了来自40名正常儿童（对照）和来自128名患有神经母细胞瘤，12名其他10种儿童癌症患者治疗前的的血清或血浆中的GD2水平。在诊断为高危神经母细胞瘤的儿童中GD2的中位数浓度为156 nM，比对照组高25倍以上。除了髓母细胞瘤外，其他10种儿童癌症患儿的GD2未升高。

        结论：这些初步数据表明，GD2可能是高风险神母的敏感和特异性的循环肿瘤生物标志物。

        原文链接：
        http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_215895.html

        07

        基因表达改善高危神经母细胞瘤的亚型分类

        背景：神经母细胞瘤的特征之一是分子异质性，导致患有同样的疾病的患者中，一些人自发缓解，而另一些患者则疾病进展迅猛并抵抗治疗。低风险或中等风险的患者5年生存率较高（90%~95％），但高风险神经母细胞瘤患者尽管接受高强度治疗仍只有40％的生存率。

        方法和结果：全基因组转录组分析可用于对高危神经母细胞瘤患者进行分层并找出分子靶向治疗的机会。我们开发了用于鉴定大型癌症基因表达群组中的分子亚型的基因表达分析。我们的分析确定了6736个表达有差异的基因。确定了低NTRK1 /非MYCN扩增亚型具有更差的存活几率。因此，这些患者可能受益于替代治疗策略。

        结论：我们可以使用我们的基因表达亚型分析方法对高危神经母细胞瘤患者进行分层并找出免疫治疗的机会。这种方法在临床前模型中的验证可能帮助找到高风险神经母细胞瘤的新治疗策略。

        原文链接：
        http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_231029.html

        08

        鉴定和验证用于髓母细胞瘤亚型分类的24基因特征

        背景：髓母细胞瘤是儿童中最常见的恶性脑肿瘤，约占所有儿科癌症死亡的10％。根据2016年世界卫生组织分类标准，髓母细胞瘤基于高通量基因表达谱的分析可细分为WNT、SHH、3组和4组四种分子亚型。

        这些分子亚型具有不同的特征以及预后和治疗上的差异。但目前在临床上进行大规模基因分析是不切实际的，无论是在日常治疗的患者中，还是在临床试验的设置中，准确区分髓母细胞瘤的这四个分子亚群仍然是一个重要的挑战。

        方法和结果：为了确定更简单但可靠的生物标志物，我们用了103个样品的基因表达谱作为训练数据，用于特征标记的识别确认。其他358个样本被用于特征标记的验证。结果显示，24个基因的表达特征显示了与髓母细胞瘤分子亚型的强烈相关性。基于基因表达特征做出的判断与实际参考诊断达到了95.5％的总体一致性。

        结论：本研究鉴定了24个可以准确区分髓母细胞瘤分子亚型的基因表达特征标签。我们的结果可能帮助进一步发展适合常规临床实践的分子测定方法。

        原文链接：
        http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_226723.html

        09

        PD1药物Pembrolizumab治疗儿童晚期黑色素瘤，实体肿瘤或淋巴瘤

        背景：KEYNOTE-051的一期试验确定pembro的儿童剂量为2 mg/kg，每三周给药一次。二期试验的数据将主要用于安全性和有效性分析。

        方法和结果：125位患者进入治疗组，中位年龄13岁，其中10位为霍奇金淋巴瘤，115位为其他肿瘤。所有入组患者的中位跟踪时长为5.7个月。在霍奇金淋巴瘤患者中，1位（10%）达到完全缓解，5位（50%）达到部分缓解。6位（5.2%）其他肿瘤患者达到延长的部分缓解。在霍奇金淋巴瘤患者中，ORR为60.0%（95% CI，26.2-87.8）；在其他所有肿瘤患者中ORR为5.2%。

        结论：pembro在霍奇金淋巴瘤以及其他罕见肿瘤患者中具有良好的耐受性和有效性，值得进一步对其进行研究。KEYNOTE-051临床试验招募正在进行中。临床试验编号：NCT02332668

        原文链接：
        http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_224491.html

        10

        鼻咽癌儿童患者的人群特征、临床治疗特点和长期治疗结果的研究

        背景：本研究属于单中心研究，目的是评估鼻咽癌儿童患者的人群特征、临床治疗特点以及远期疗效。

        方法和结果：1989年11月至2018年1月期间，在伊斯坦布尔大学肿瘤研究所治疗鼻咽癌且年龄小于18岁的患者总共有97例，通过肿瘤组织活检，90%鼻咽癌患者均属于WHO定义的III型肿瘤。大多数患者为晚期肿瘤，5名患者有远处转移。结果显示，10年内总生存率（OS）为79%。共有17名患者死亡，其中：2名由于事故或者自杀；3名发生第二原发性癌症；12名由于肿瘤复发或疾病进展。有6名患者出现了7次肿瘤复发，其中的6次都发生在放疗区域。不良反应包括甲状腺功能减退、颈部纤维化、口干、骨骼发育不全、皮肤不适和听力丧失。

        结论：以前，对患有晚期鼻咽癌的儿童，我中心大部分只采用放疗及放疗与辅助化疗联合的治疗方案，总生存率（OS）分别为46%和58%。1990年之后，我中心采用新辅助化疗联合放疗的方案，结果显示具有更高的局部控制率和长期生存率，患者的总生存率（OS）达到79%。幸存者应进行长期随访以防止病情恶化，包括肿瘤二次复发。 

        原文链接：
        http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_221915.html

        11

        恩曲替尼（RXDX-101），一种TRK、ROS1和ALK抑制剂，针对儿童、青少年和年轻人的复发性或难治性实体瘤的1期临床试验

        背景：恩曲替尼（RXDX-101）能抑制酪氨酸激酶TRKA/B/C、 ROS1、ALK。在动物模型中，恩曲替尼对几种由融合基因驱动的实体瘤和表达TRKB的神经母细胞瘤（NB）的肿瘤模型有积极作用。对携带NTRK1/2/3、ROS1，或ALK融合基因的恶性肿瘤成年患者，恩曲替尼具有临床活性。

        方法和结果：共16位复发性或难治性颅外实体瘤患者（2~21岁）参与试验，包括神经母细胞瘤NB（n=10），炎性肌纤维母细胞瘤（IMT;n=2），唾液腺腺癌（n=1），滑膜肉瘤（n=1）和婴儿纤维肉瘤（IFS，n=1）。其中3位患者有基因融合突变。小儿未来临床试验推荐使用剂量确定为550 mg/m2，所有3位融合基因携带患者客观上都有响应。

        结论： 在儿童、青少年和年轻人的实体瘤患者中，初步的抗肿瘤活性已在融合基因阳性的患者中呈现。对恩曲替尼的研究，会在原发性中枢神经系统肿瘤、携带NTRK、ROS1或ALK融合基因的颅外实体瘤、以及NB患者中扩大范围继续进行。临床试验代号: NCT02650401

        原文链接：
        http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_214903.html

       12

        伊立替康、替莫唑胺、达妥昔单抗、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(I/T/DIN/GMCSF)用于难治性或复发性儿童神经母细胞瘤

        背景：COG ANBL1221试验是一项针对难治性或复发性儿童神经母细胞瘤的随机II期选择性设计实验。当伊立替康、替莫唑胺、达妥昔单抗、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（I/T/DIN/GMCSF）联合用药显示为进一步研究的最佳组合时，随机实验即提前终止。在一组接受I/T/DIN/GMCSF联合用药的小样本患者队列中，显示其客观缓解率为53%。

        方法和结果：纳入研究的患者需为首次复发或进展、或首次确认为难治性疾病。联合用药方案每21天给药一次。入组的53位患者中，21例为客观缓解（40%），其中10例为部分缓解，11例为完全缓解。7例发生疾病进展，23例疾病稳定。对联合用药方案有应答的患者中，4例(19%)患有MYCN扩增肿瘤，9例(43%)既往接受过抗GD2抗体。在51例药物相关毒性可评估患者中，13例 (25%)出现3度疼痛，8例(16%)出现3度腹泻，4例(8%)出现3度呕吐。14例(27%)出现中性粒细胞减少，5例(10%)出现3度血小板减少，11例(22%)出现3度发热或感染。

        结论：I/T/DIN/GM-CSF联合用药在难治性或复发性儿童神经母细胞瘤患者中显示出显著的抗肿瘤活性。在50余例受试患者中，该联合药物后显示出良好的耐受性。正在进行的生物标志物的研究有望识别出对这种化学免疫治疗方案更具反应的患者。 

        原文链接：
        http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_211615.html

        13

        利用血浆游离DNA进行高危4期神经母细胞瘤的无创分子分析

        背景：游离DNA（cf DNA）可被用于对实体瘤进行实时分子分析。而神经母细胞瘤是最常见的颅外小儿实体瘤，以往研究表明其复发时有较高的突变负荷。在这项研究中，我们评估了游离 DNA在21例高危4期神经母细胞瘤(NB)患者分子分析中的价值。

        方法和结果：我们采集了21例患者在确诊前或复发时的血浆游离DNA标本，在12名患者的游离DNA中检测到了体细胞突变，其中包括常见肿瘤驱动基因，如ALK和ATRX。在5例肿瘤组织检测发现含有MYCN基因扩增的神经母细胞瘤患者中，4例得到血浆样本验证。患者在抽血时高于2.5的GWZ评分与总生存率的降低相关。我们收集了1名患者在1个周期的化疗后和术前/术后的纵向样本，发现治疗后GWZ评分得到降低。

        结论：这项研究展示了我们可以利用多个平台通过对无创游离DNA的分析来揭示神经母细胞瘤的遗传异质性和体细胞拷贝数变化，以及监测患者对治疗的反应。这些发现呼吁将游离DNA分析纳入临床试验，以进一步评估其在神经母细胞瘤患者临床管理中的效用。  

        原文链接：
        http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_226913.html

        14

        MEK 1/2抑制剂司美替尼（AZD6244）针对多发性神经纤维瘤I型（NF1）和不可手术的丛状神经纤维瘤（PN）儿童患者临床试验。

        背景：在多发性神经纤维瘤I型（NF1）患者中，丛状神经纤维瘤(PN)没有获批的治疗方案。在司美替尼的1期临床试验中，17/24（71%）的病人有部分响应。

        方法和结果：共50名儿童参与试验（中位年龄为10.2岁）。截至2017年11月5日，仍有38位患者在接受治疗。最佳响应PR（36位患者，72%），病情稳定（12位患者，24%）。在36位完全PR的患者中，有32位患者的PR在连续2次或2 次以上的重新扫描中得到确认，22位患者在第一次确认PR后≥1年的时间里持续保持PR。同时，患者疼痛显著减轻，受影响的肌肉群/关节和运动范围也得到显著改善。最常见的毒性反应是恶心/呕吐，腹泻，无症状的肌酸激酶增加，痤疮样皮疹和甲沟炎。

        结论：此试验的响应率为72%，大多数患者的响应持续了6个月及以上。疼痛和运动障碍的改善表明，司美替尼可使患者受益。临床试验信息链接: NCT01362803

        原文链接：
        http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_212577.html

        15

        对儿童横纹肌肉瘤的综合基因测序

        背景：横纹肌肉瘤（Rhabdomysarcoma, RMS）是儿童中最常见的软组织肉瘤。尽管采取积极的治疗，在肿瘤已转移或复发的患儿中，五年生存率依然很低。目前的基因组研究已确定了39个与横纹肌肉瘤的发病相关的致癌驱动基因。在本研究中，我们通过进行国际联盟主导下的大规模验证研究，对驱动突变频率及其对临床结果的影响进行了更精准的分析。

        方法和结果：源自631位病人的DNA被用于分析。每个肿瘤的基因变异中位数为2。其中，29%融合阴性病例含有一个RAS亚型突变，大于50%的病例存在一个RAS蛋白通路成员突变，24%的病例没有出现假定的驱动变异。BCOR（15%），NF1（11%）和TP53（12%）突变出现比例比之前报道的更高。

        有趣的是，HRAS突变在婴儿患儿中显著，而NRAS突变则更多见于青春期病人。在小于1岁的婴儿患者中，71%的病例含有一个HRAS或KRAS突变。相反，MYOD1突变则和较大年龄以及肿瘤原发于颈深间隙部位相关。最后，29%的分析肿瘤含有的多个驱动突变与融合缺失的RMS中的亚型变异以及肿瘤异质性一致。具体突变与解剖部位、组织学以及疾病结果的关联分析尚在进行之中。

        总结：这是目前最大的关于RMS临床病人的基因组学特性描述研究，增进了对该病的生物学特性的理解。 

        原文链接：
        http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_228217.html

        16

        小儿常见恶性实体瘤中新型免疫治疗的可能性

        背景：尽管儿童癌症的长期生存率已经得到了显著提高，但是复发难治型实体瘤的预后依然非常糟糕，还需要新的治疗策略。近年来，以抗PD-1/PD-L1抗体为代表的肿瘤免疫治疗已成为许多难治癌症公认的有效治疗手段。然而，仍然有大量患者在PD-1/PD-L1阻断治疗后没能显示出客观缓解。

        另一方面，有报道称，其它免疫检查点通路，比如TIM3/GAL9、LAG3/MHC-II以及BTLA/HVEM等，也像PD-1/PD-L1一样能调节肿瘤微环境里的免疫反应。这些通路有可能是新型免疫治疗的备选靶点，但是却几乎没有关于儿童实体瘤是否表达这些分子的相关信息。这里，我们研究了常见小儿恶性实体瘤患儿治疗前的肿瘤样本中不同检查点蛋白的表达以及肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的特征。

        方法和结果：我们总计评估了65名患者的标本，包括16例神经母细胞瘤、11例横纹肌肉瘤、12例骨肉瘤、10例肝母细胞瘤、10例肾母细胞瘤（Wilms肿瘤）以及6例尤文肉瘤（Ewing肉瘤）。

        尽管神经母细胞瘤和尤文肉瘤几乎检测不到检查点蛋白，但64%的横纹肌肉瘤和83%的骨肉瘤患者的肿瘤细胞表面HVEM蛋白呈中高水平表达。所有肿瘤类型都检测到了TILs，其中CD8阳性T细胞是除CD4阳性T细胞之外最主要的群体。有趣的是，在横纹肌肉瘤和骨肉瘤中，超过70%的TILs表面BTLA呈中高水平表达。

        结论：部分小儿恶性实体瘤展示出了肿瘤相关检查点蛋白的表达，且TILs也表达相应的检查点配体，这表明免疫原性环境可能已经形成，而检查点阻断治疗也许有望诱导出免疫应答。 

        原文链接：
        http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_221313.html


        17

        Nelambine对新诊断的T细胞恶性肿瘤的疗效

        背景：奈拉滨（Nelambine， Nel）是一种被FDA批准的T细胞特异性药物，可以用于治疗至少两种化疗后复发的 T 细胞白血病患者。本实验评估Nel在新诊断出的T细胞急性淋巴白血病（T-ALL）和T细胞淋巴母细胞淋巴瘤（T-LL）患者中治疗的安全性和有效性。

        方法和结果：本试验（代号AALL0434）共有1895名患者参与，在所有接受随机治疗的T-ALL患者中，四年无病存活率（DFS）和总体生存率（OS）分别为84.3% 和 90.2%。其中接受Nel给药（N=323）和没有给予Nel（N=336）的T-ALL患者的四年DFS分别为88.9% vs83.3%。

        而当CMTX给药后，同样接受Nel给药（N=147）和没有Nel给药（N=151）的T-ALL患者的四年DFS提高到了92.2% vs 89.8%。对于接受了HDMTX的T-ALL患者，Nel给药后四年DFS为86.2%（N=176），而没有给予的DFS只有78.0%（N=185）。在HDMTX/Nel诱导失败的T-ALL患者（N=43）中，四年DFS只有54.8%。

        结论：本实验是面向新诊断出的T-ALL和T-LL患者的最大临床项目，并获得显著成果。Nelambin延长了儿童和青年T-ALL患者的DFS，有望成为针对这类人群的新的治疗标准。

        原文链接：
        http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_218959.html

        18

        儿童复发性、难治性或高危白血病的靶向治疗

        背景：尽管基因组学研究在急性白血病中的发展非常迅速，但将测序结果应用在临床应用中的步伐还很滞后。随着靶向治疗的发展，借助患者的基因组信息的缺失寻找靶向药物，以提高生存期和降低毒性将成为可能。

        方法和结果：我们建立了首个面向儿童白血病的基因组联盟，白血病精准治疗（LEAP），涵盖了美国主要的13家儿童癌症中心。通过将二代测序和基因融合检测结合，我们进行了临床案例的可行性研究，旨在通过实时的监控高危白血病患者的行为异常而进行靶向治疗。

         目前已经有84名儿童患者参与了该项研究。基于靶向测序结果，根据白血病患者特异性基因表型的突变水平，68%的患者被建议接受靶向治疗。在44份患者随访资料中，5名患者（11%）借助我们的测序结果开展治疗后病情得到缓解。靶向性病变所包含的突变能够引发RAS信号通路被激活以及ABL1基因的突变或异位。

        这些遗传学数据可以使治疗更为精细化，同时还可以为部分白血病患者提供额外的谱系病故。

        结论：这项多中心、前瞻性的白血病基因组学研究为儿童白血病患者带来了最近的临床基因检测、诊断、及患者谱系检测后的治疗和筛选。更重要的是，我们的合作将生物学研究与儿童白血病诊断联系在一起，为今后的临床治疗和药物开发提供了基因组学方面的指导。

        原文链接：
        http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_212975.html