增加疗程能降低后期复发吗？

整理 | 园林
责编 | 左佳
排版 | 左佳

　　『向日葵问答』是向日葵儿童的旗舰科普项目。第84期，我们有幸邀请到首都儿科研究所附属儿童医院血液肿瘤科师晓东主任，为我们解答关于“儿童血液肿瘤临床治疗”方面的问题。

Q：男孩，3岁，2018年9月确诊急性B淋巴细胞白血病，低危。19天骨穿0.07%，46天骨穿0.02%，大剂量后残留转阴，基因及染色体没有问题。19年10月复发，TP53基因缺失阳性，17号染色体缺失。目前入院开始化疗，准备后期做移植。有白血病家族史，隔辈曾患不同类型的白血病。请问：

　　（1）TP53基因的缺失由阴性变成阳性可能是什么原因导致的？此基因及17号染色体缺失对后期移植影响大不大？是否和家族遗传有关？

　　（2）何时移植最好？主治医生说需要3个疗程。请问是化疗过程中缓解后立刻移植，还是缓解后完成3个疗程后再做移植更好？
A：（1）TP53是一种和许多癌种有关的抑癌基因，抑癌基因出问题就无法抑制癌症的发生。一般来讲，确实是和遗传有关 (肿瘤易感性) ，所以，建议父母也做基因检测，确认是否有这个基因突变。
　　（2）如果有TP53基因突变就容易复发，所以要尽快做移植。通常缓解以后大剂量MTX化疗清扫脑膜白血病后，供体合适就尽快做移植。但尽管如此也容易复发，因此一定要重视复查随访。

Q：男孩，1岁，卡波西样血管内皮瘤伴血小板减少。孩子出生5天后发现血小板低于正常值，后血小板进行性减少，凝血功能极差。1个月后发现后背青黑色，核磁确诊卡梅综合症，瘤体在颈背部。采用泼尼松加西罗莫司药物治疗，泼尼松已停药，西罗莫司单药治疗至今。目前后背恢复皮肤色，血小板正常，凝血功能正常。
　　请问：这种病能治愈吗？停药或治愈的标准是什么？以后会复发吗？
A：目前看来疗效还不错。通常对于这种病的治疗，国际上采用西罗莫司治疗的疗程至少为2年，治疗过程中要密切监测西罗莫司的血药浓度，达标后，有助于提高疗效。按照标准疗程治疗后一般来讲不会复发。

Q：男孩，2岁3个月确诊急性B淋巴细胞白血病，低危。目前治疗第18周，再诱导2阶段。前期诱导缓解后，肝功能高，阴茎出现感染性坏死，进行了手术治疗，大剂量化疗前出现皮疹，持续了2个月。再诱导1阶段时出现发热1周的情况。化疗至今未服用过复方新诺明，咨询其他医院的病友都有持续在吃。
　　请问：需要服用复方新诺明吗？白细胞低于多少才建议吃？长期服用磺胺类药物副作用是不是比较大？
A：通常在白血病的治疗过程中，即上化疗的1-3年内，复方磺胺需要一直服用，跟白细胞低没有关系。通常每个星期服药3天停4天，主要是为了预防卡氏肺囊虫的感染（感染率比较低）。长期服药可能对有些孩子会影响肝功能，其他方面问题不大。

Q：女孩，4岁，8月行颅骨肿瘤切除术，病理确诊为朗格汉斯细胞组织细胞增生症/颅骨嗜酸性肉芽肿，后做全身检查，其他部位无异常，病理切片BRAF V600E无突变，血基因无突变，全基因正在儿研所检测中，结果未出。目前在家观察。请问：
　　（1）头部肿块加骨损是否属于单发型朗格汉斯细胞组织细胞增生症？
　　（2）手术切除病变部位后，对于基因未突变、其他部位未受影响的孩子，后续治疗方案是什么？可否定期复查先不化疗？不化疗的复发率是否大于化疗？
A：（1）首先要确定是不是单纯的骨破坏，我们通常会做PET-CT进行全身扫描，这是国际通用标准，确认身体其他的部位是否有骨损，以及内脏是否有破坏，来评定属于何种危险程度。
　　（2）虽然目前血液和其他部位都没有发现BRAF V600E突变，但朗格汉斯细胞组织细胞增生症不仅仅是BRAF V600E突变（尽管大约50%是这个基因发生突变，但也还有其他少见的一些突变）。所以，建议等基因检测结果回来以后，确定有没有其他的基因突变。关于治疗，现在国内有朗格汉斯细胞组织细胞增生症协作组，建议到医院就诊，听从医生的建议。我个人认为，如果有靶向药物治疗，再结合小化疗，复发率是相对低的。我个人有这方面的经验和治疗成功的个例。

Q：女孩，8岁，急性B淋巴细胞白血病，中危，CD33部分表达、FLT3TKD突变频率86%（考虑为患者肿瘤源性的体细胞突变），另有ASAP2、SHROOM2等7个可能和疾病相关的突变。目前按16方案治疗较顺利，主治医生建议监测TKD。请问：
　　（1）化疗期间如FLT3TKD转阴，维持期是否要吃1年半靶向药(索拉菲尼)度过危险期？
　　（2）基因突变频率高低和复发率有关系吗？
A：（1）国际上美国国立综合癌症网络（NCCN）指南对FLT突变如何治疗有具体的相关规定，可以参考。我个人认为，在中国这种情况下需要密切监测，如果出现基因突变就加上靶向药，用药时间不是必须吃到1年半，我个人建议应该要做到个体化，密切监测，参考NCCN指南。
　　（2）新近研究发现基因突变频率高和复发率可能有相关性，但因为这些都是最新的研究，还没有大量的数据支持。复发的原因，除了基因突变，还需结合用药、耐药性以及其他的一些因素来综合考量，并不能仅仅根据基因突变频率决定复发率是否增高。

Q：女孩，11岁，6岁时确诊急性淋巴细胞白血病，3年前疗程结束，一直口服格列卫，近期停药3个月，发现复发。主治医生让回家口服单药格列卫即可。请问：
　　（1）单药格列卫治疗会有效吗？如果不化疗，是否需要格列卫联合激素一起吃？
　　（2）如果格列卫发生耐药，三代靶向药又负担不起，以后还有其他治疗方法吗？
A：（1）在我们医院，复发后一般先化疗，加上靶向药物，看是否能够缓解。如果缓解后，可以采用靶向药物维持。
　　（2）如果第三代药物负担不起，建议早期做骨髓移植，骨髓移植实际上可以达到根治的效果。国际上有美国国立综合癌症网络（NCCN）指南作参考，根据指南来治疗费用会更高。所以，在中国的国情下，根据我们的临床经验，一般来讲，复发后首选化疗，缓解后再做骨髓移植。

Q：女孩，10岁，朗格汉斯细胞组织细胞增生症，单系统，两处骨损。长春地辛加巯嘌呤治疗52周，现已停疗。请问：

　　（1）朗格汉斯细胞组织细胞增生症属于恶性肿瘤吗？病理报告显示Ki67阳性约15，如何解读这个数值？

　　（2）MAKP2或BRAF白片突变的单骨损，需要一开始就进行靶向治疗吗？

　　（3）曲美替尼及达拉非尼的远期副作用是什么？

　　（4）唑来磷酸盐能否用于骨损治疗，应用时机是初诊时还是结疗时？

A：（1）Ki67是一种增殖细胞相关的核抗原，主要用于肿瘤的检查，用来判断肿瘤的恶性程度。这个数值越高，说明细胞增生越活跃，肿瘤生长越快，组织分化越差，即恶性程度越高。

　　（2）对于白片发现MAKP2或BRAF突变的单一骨损的朗格汉斯细胞组织细胞增生症病人，国际上没有一个公认的治疗方案，国内也正在进行临床试验。以我个人的经验考虑，即使是单骨损，如果证实有基因通路出现问题，而且有对应的靶向药物治疗，如曲美替尼和达拉非尼，如果国内有药的话，可以试用单药，化疗可上(可以使用减低强度的化疗方案) ，甚至不用上化疗，本人有这方面的经验和成功的案例，这些方案都可以考虑。

　　（3）目前还没有发现这些靶向药有太大的副作用，曲美替尼有时候会发生口腔溃疡。因为这些药物还没有进入国内，如果没有这些药，就要按骨损的治疗方法进行化疗；有的病人化疗缓解几年以后还会复发，而且还会发生其他部位的骨损。所以，我个人认为，如果考虑以后复发的情况，不如早期使用这些靶向药，至少能降低化疗药物的使用，同时降低复发。未来临床试验的结果有助于支持这种观点，正如目前白血病诊断治疗当中使用的精准诊断和精准治疗的理念一致。

　　（4）我建议将唑来磷酸盐用在早期，对于骨损修复有帮助。

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Q：女孩，10岁，急性淋巴细胞白血病。第1疗程结束后感染真菌，口服威凡伏立康唑治疗4个月仍未愈。请问：
　　（1）可能是什么原因导致的真菌性肺炎？
　　（2）真菌感染一般需要多久治愈？
　　（3）可以长期口服威凡伏立康唑吗，需要停药或换药吗？
A：（1）由于化疗降低了白细胞和其他细胞的数量，免疫功能降低，可能原来定植在体内的真菌发生复制、繁殖，进而导致生病；或者是其他的外来真菌进入人体，也可以引起肺炎。
　　（2）一旦发生真菌感染，上化疗会进一步摧毁免疫系统，恢复时间很长。所以，要想治愈真菌取决于几个因素：首先是化疗使白血病缓解，免疫功能相对越来越好，同时，要用合适的药物，治疗合适的疗程。
　　（3）可以考虑换用其他抗真菌药物。换药之前一定要确诊是什么类型的真菌，可以做药敏试验，确认对什么药物敏感，然后再换药。以我个人的经验，伏立康唑可以联合卡泊芬净，还有两性霉素B、泊沙康唑等很多抗真菌药。总而言之，需要做药敏实验，根据检测结果选用合适的药。

Q：女孩，15岁，白血病/M2b。第1、2、4疗程中分别出现过肺部感染、过敏性紫癜和感染发烧，第5疗程顺利结束。结疗后第3个月出现血小板低（40-50），持续2个月，期间复查各项指标正常，ETO持续阴性，结疗半年未服药，白细胞持续3点多，中性粒1点多。
　　请问：这种情况算正常吗？
A：停疗以后血小板、白细胞低，说明还是不正常。尽管ETO转阴，还需要密切观察，进行二代测序，查基因突变，密切观察了解原发病的情况，别耽误了孩子的治疗时机。

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Q：女孩，5岁，急性B系淋巴细胞白血病，第1-2疗程已经结束，19天MRD阴性，目前第3疗程治疗中，口腔溃疡很严重。
　　请问：初期基因报告中显示WT1基因阳性，这个是白血病患儿都会有吗？具体代表什么呢？
A：WT1代表一种癌基因。如果白血病没有缓解的话，WT1可能会很高。但是，我们也遇到过一些孩子，在细胞生长的过程当中，早期细胞比例高的时候也会增高，所以要密切观察，结合其他一些指标，看是不是没有缓解，或是其他情况。

Q：男孩，10岁，2019年元月确诊急性B淋巴细胞白血病，低危，基因没有问题。确定治疗方案时，考虑到年龄近10岁应采用中危方案治疗，后来经讨论后还是定为低危，采用2015方案治疗。治疗过程中在阿糖胞苷结束后有一次小感染，很快控制，19天MRD 0.63％，46天完全缓解，其后有一次口腔溃疡比较严重，其他一切顺利，骨穿均显示完全缓解。现在强化疗已经结束，进入维持阶段。
　　请问：是否需要多加1个疗程来降低后期的复发呢？
A：根据个人的经验，如果孩子一般情况好，也比较耐受化疗的话，加1个疗程没问题，但目前没有相应的临床试验支持加一个疗程有助于减少复发概率。

Q：男孩，3岁，急性B淋巴细胞白血病，融合基因E2A-PBX1阳性。采用CCCG2015中危方案治疗，目前缓解，处于维持阶段。请问：
　　（1）听说E2A-PBX1髓外复发情况较多，口服MTX和6MP时，是否需要足量服用MTX，然后根据血象调整6MP的用量？
　　（2）维持阶段有A组和B组方案的随机划分，请问现在有没有数据显示哪个分组复发率更低？E2A-PBX1阳性选择什么方案更好？
A：（1）是的，需要足量使用MTX，根据血象使用6MP。
　　（2）两个方案哪个更好，目前中国的数据还没有得出结论。选择哪个方案可以参考美国的美国国立综合癌症网络（NCCN）指南来决定。

Q：女孩，6岁，今年7月确诊为急性B系淋巴细胞白血病，标危，TEL/AML1融合基因阳性（已转阴），19天骨穿8.55×10-3，幼淋细胞1%；46天小于1×10-4，幼淋细胞2%，定为标危，采用2015方案治疗，目前刚结束4个大剂量甲氨蝶呤，孩子状态很好。请问：
　　（1）TEL/AML 1，CEN 4, 10, 17三体阴性是否为预后良好基因？远期复发率如何？
　　（2）19天未完全缓解，是否需要加一个疗程巩固疗效？
A：（1）这些目前都没有明确的资料显示与预后有明确的相关性，因为预后是由很多因素共同决定的。
　　（2）对于没有完全缓解的情况，严格按照指南执行，有的时候需要巩固一个疗程。但是，如果根据个体化治疗的理念，应该参考基因突变以及融合基因的结果来决定如何进行治疗，比如是否增加靶向药或单克隆抗体，或者其他新型药物，比如去甲基化药物，PD-1和PD-L1拮抗剂等等。

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Q：女孩，7个月确诊急性单核细胞白血病（M5），AF9阳性，FLT3 V637序列突变但不属于ITD也不属于TKD。第1疗程MRD完全缓解，MLL第2疗程后转阴，4个化疗后进行脐血移植，目前+96天。出现过3级皮排和2级肠排，血常规正常。请问：
（1）脐血移植在很多一线医院只是作为辅助治疗手段，如果复发是否只能进行二次移植？
（2）如何更好地针对FLT3 V637这个不常见突变进行预防？是否可以采用小剂量地西他滨化疗预防复发？
（3）移植后多久可以打疫苗？疫苗接种有哪些需要特别注意的？
A：（1）目前，无论国际上还是国内，脐血移植治疗白血病效果都挺好，包括其抗肿瘤效果，植入效果以及生活质量，各方面都不错，应当算是骨髓移植当中替代供者的一个选择，而不是一个辅助的治疗方法。
　　（2）如果考虑复发，要看是早期复发，还是晚期复发。如果是早期复发，可以采取减停免疫制剂，预防性供者淋巴细胞输注(DLI)，然后监测肿瘤本身的生物学特性，加上一些新的靶向药物，或其他的化疗药物；如果是晚期复发，一般来讲，需要换供者进行第二次移植。对于这个基因突变，我们完全可以使用小剂量的吉西他滨、去甲基化的药物进行预防。当然如果有靶向药物就更好了。
　　（3）根据疫苗接种指南以及个人临床经验，通常在移植后3年，免疫功能重建后，先从灭活疫苗开始打。

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