室管膜瘤

基本信息

       室管膜瘤是一种胶质细胞瘤，起源于室管膜细胞，即脑和脊髓中的一种放射状胶质细胞。室管膜瘤通常发生在脑室系统腔室内或附近，最常见于小脑附近的第四脑室或脊髓内。它们偶尔发生在后颅窝之外的脑组织中，极少发生在中枢神经系统之外。

1.    发病率

       室管膜瘤占所有中枢神经系统肿瘤的不到10％。在儿童和年轻人中，室管膜瘤占颅内肿瘤的10％，占脊髓肿瘤的40％至60％，发病率为每10万人0.3例。在美国，每年大约有200例儿童室管膜瘤确诊。

       就年龄分布而言，颅内室管膜瘤可以发生在任何年龄段，但以幼年儿童发病率最高。男性发病率比女性稍高。确诊年龄的中位数是5岁，25-40%的患者确诊年龄小于2岁，67%的患者确诊年龄不超过3岁。在儿童中，约90％的室管膜瘤是颅内的（60％在后颅窝），其余的肿瘤出现在脊髓内。在3岁以下儿童中，室管膜瘤通常表现为在第四脑室内或附近的后颅窝肿瘤。

       成人颅内室管膜瘤比较罕见，并且发病年龄集中在40岁以前。

       脊髓室管膜瘤更常见于成人，在儿童中非常罕见，确诊年龄中位数在30-40岁间。

       在室管膜瘤中，有一类叫做室管膜下室管膜瘤的肿瘤主要发生在中老年人中，在男性中更常见，很多是在尸体解剖时偶然遇到。这类肿瘤目前缺乏确切的发病率信息，在所有室管膜瘤中的占比大约不到5%。

2.    风险因素

       室管膜瘤细胞起源于室管膜细胞。正常室管膜细胞构成脑与脊髓内脑室系统的边缘，并且会分泌脑脊液。当室管膜细胞发生基因突变，发生不受控的恶性增殖并癌变时，就会发生室管膜瘤。但确切病因尚不清楚。

       遗传性疾病2型神经纤维瘤病（NF2）的患者，发生中枢神经系统肿瘤的风险会增加。室管膜瘤是中枢神经系统肿瘤的一种，因此2型神经纤维瘤病患者患上室管膜瘤的风险也会比一般人更高。

疾病分级与类型

      目前，室管膜瘤没有标准的肿瘤分期，只有按组织学特征进行的WHO分级，以及按组织学特征或肿瘤发生位置与分子遗传特征进行的分型。

      世界卫生组织（WHO）根据显微镜下肿瘤细胞的异常程度，以及肿瘤生长、扩散的速度，对中枢神经系统肿瘤进行了分级。低级别（Ⅰ级）肿瘤细胞比高级别肿瘤细胞（Ⅱ级和Ⅲ级）更像正常细胞，而且生长和扩散得更慢，危险度相对更低。室管膜瘤中的不同类型可能是不同分级的肿瘤。不过，室管膜瘤的分级，特别是Ⅱ级与Ⅲ级的是室管膜瘤，对预后的意义目前还不明确。基于肿瘤具体的基因突变和分子分型在将来可能提供更好的预后分析，并最终取代目前的组织学分级。

1.    WHO分型

      根据世界卫生组织对中枢神经系统肿瘤的分类，室管膜瘤分为五大亚型：典型室管膜瘤（WHOⅡ级）、间变性室管膜瘤（WHOⅢ级）、RELA融合基因阳性室管膜瘤（WHOⅡ级或Ⅲ级）、室管膜下室管膜瘤（WHOⅠ级）、黏液乳头室管膜瘤（WHOⅠ级）。

• 典型室管膜瘤

      典型室管膜瘤是一种WHOⅡ级的中枢神经系统肿瘤，起源于脑室壁或脊髓中央管壁上的室管膜细胞。这类肿瘤可以发生在脑室系统或椎管的任何部位，但最常见于第四脑室和脊髓。典型室管膜瘤的细胞通常会形成菊形团，可以通过细胞形态协助诊断，但并不是所有患者中都存在这样的组织学形态。

      2016年，世界卫生组织根据肿瘤组织学形态，将典型室管膜瘤进一步划分为了3个亚型：

      ¡  乳头型：这个亚型的典型室管膜瘤，会在脑室系统表面形成长条状的上皮样表面。.

      ¡   透明细胞型：这类肿瘤细胞形态与少突胶质细胞相似，在细胞核周围有晕轮。这个亚型通常发生于脑的幕上区（即小脑幕以上的脑区）。

      ¡  伸长细胞型：这是典型室管膜瘤中最为罕见的类型，多发生于脊髓。肿瘤细胞呈簇状排列，宽度及细胞密度不等，不同细胞彼此间无太多交错。

      这些组织学亚型分类对于临床治疗的指导意义不大。

• 间变性室管膜瘤

      间变性室管膜瘤为WHOⅢ级，恶性程度较高，组织学形态与典型室管膜类相似。与典型室管膜瘤相比，间变性室管膜瘤的细胞组分更多，分裂更为活跃，常常会有毛细血管的生成和坏死。

      这类室管膜瘤发生在幕上区域，为WHOⅡ级或Ⅲ级。儿童中幕上区的室管膜瘤多为这个类型。这些肿瘤存在C11orf95-RELA融合基因阳性，且多为L1CAM免疫组化染色阳性。有研究认为，RELA融合基因会导致肿瘤预后较不理想，但仍需进一步研究。

• 室管膜下室管膜瘤

       室管膜下室管膜瘤是在第四脑室或脑室外侧的罕见成人肿瘤，通常长在脑室或中央管壁上。它们具有良好的组织学外观，生长缓慢，被分级为WHOⅠ级。这类肿瘤几乎没有明显症状，往往在尸检时才发现。

       室管膜下室管膜瘤在儿童中极少出现。如果儿童被诊断为室管膜下室管膜瘤，建议进一步复查并做肿瘤基因测序、分子分型，以防误诊。

• 黏液乳头状室管膜瘤

       黏液乳头状室管膜瘤几乎只发生在脊髓腰骶部和终丝。成人和儿童的黏液乳头状室管膜瘤，其分子生物学特征不太相同。

       黏液乳头状室管膜瘤组织学特征是，肿瘤细胞以乳头状的形态围绕在血管化的黏液样基质核心周围。虽然黏液乳头状室膜膜瘤被分级为WHOⅠ级，但一些研究表明这类肿瘤恶性程度其实更高，手术切除后，颅内和脊柱播散可能会超出预期。

2.    分子分型

       肿瘤基因组变化在室管膜瘤中很常见，并且可能随不同肿瘤解剖学位置而有不同。根据室管膜瘤生长的部位，可以分为幕上室管膜瘤、幕下室管膜瘤和脊髓室管膜瘤。同时，结合肿瘤基因测序和表观遗传特征的分析，可以将室管膜瘤进行分子分型如下：

• 幕上室管膜瘤：这类型肿瘤位于小脑幕之上的脑区，可根据肿瘤分子生物学特征分为幕上室管膜瘤-RELA（ST-EPN-RELA）、幕上室管膜瘤-YAP（ST-EPN-YAP）和幕上室管膜下室管膜瘤（ST-SE）。

• 幕上室管膜瘤-RELA（ST-EPN-RELA）

       70-80%的儿童幕上室管膜瘤为C11orf95-RELA融合基因阳性，发病年龄范围为0-69岁，中位确诊年龄为8岁。回顾性研究显示该融合基因阳性的室管膜瘤预后更不理想，不过尚需更多研究证实。

• 幕上室管膜瘤-YAP1（ST-EPN-YAP1）

    幕上室管膜瘤-YAP1仅占幕上室管膜瘤的一小部分，主要发生在婴儿中，发病年龄范围为0-51岁，中位确诊年龄为1.4岁。该类肿瘤为YAP1融合基因阳性，与其它亚型的室管膜瘤相比，预后可能更好。但该亚型的分型尚未得到世界卫生组织的认可，还需要更多研究验证。

• 幕上室管膜下室管膜瘤（ST-SE）

• 生长于幕上区的室管膜下室管膜瘤，罕见，主要发生于中老年，几乎不发生于儿童。

• 幕下室管膜瘤：这类型肿瘤位于小脑幕之下的脑区，一般位于后颅窝。可根据分子生物学特征分为后颅窝A型室管膜瘤（PF-EPN-A）、后颅窝B型室管膜瘤（PF-EPN-B）和幕下室管膜下室管膜瘤（PF-SE）。

• 后颅窝A型室管膜瘤（PF-EPN-A）

      后颅窝A型室管膜瘤是幕下室管膜瘤中最常见的亚型，预后不太理想。该亚型主要发生于婴幼儿，发病年龄范围为0-51岁，中位确诊年龄为3岁。这类肿瘤的分子生物学特征为CpG岛甲基化表型和PRC2复合体的转录沉默。大约25%的后颅窝A型室管膜瘤患者存在1号染色体长臂增加，这类患者预后通常不理想。

      同时，后颅窝A型室管膜瘤还存在着H3K27me3（组蛋白27号赖氨酸残基三甲基化）的表达。因此，临床上可以通过H3K27me3免疫组织化学（IHC）染色来诊断后颅窝A型室管膜瘤。

• 后颅窝B型室管膜瘤（PF-EPN-B）

       这类肿瘤主要发生在年龄较大的儿童和成人中，占儿童幕下室管膜瘤的15-20%。发病年龄范围为10-65岁，中位确诊年龄为30岁，预后较好。虽然在部分后颅窝B型室管膜瘤患者中也存在1号染色体长臂增加的现象，但不同于后颅窝A型室管膜瘤，后颅窝B型室管膜瘤中的1号染色体长臂增加似乎和预后并不相关；但如果患者肿瘤存在13号染色体长臂的丢失，则可能预后不佳。

• 幕下室管膜下室管膜瘤（PF-SE）

• 生长于幕下区的室管膜下室管膜瘤，罕见，主要发生于中老年，几乎不发生于儿童。

• 脊髓室管膜瘤：这类型肿瘤位于脊髓部位，主要发生于成人，在儿童中少见。可根据分子生物学特征分为脊髓室管膜瘤（SP-EPN）、脊髓黏液乳头状室管膜瘤（SP-MPN）和脊髓室管膜下室管膜瘤（SP-SE）。

• 脊髓室管膜瘤（SP-EPN）

     发生于脊髓的典型或间变性室管膜瘤，多发生于成年人，儿童中较少。发病年龄范围为11-59岁，中位确诊年龄为41岁。

• 脊髓黏液乳头状室管膜瘤（SP-MPN）

     即黏液乳头状室管膜瘤，多发生于成年人，儿童中较少。发病年龄范围为9-66岁，中位确诊年龄为32岁。

• 脊髓室管膜下室管膜瘤（SP-SE）

      生长于脊髓的室管膜下室管膜瘤，罕见，主要发生于中老年，几乎不发生于儿童。发病年龄范围为22-65岁，中位确诊年龄为49岁。

症状

       室管膜瘤的临床症状表现取决于肿瘤的位置与患者的年龄。对于儿童来说，最为常见的症状包括：经常性头痛、抽搐、恶心呕吐、颈背部疼痛、失去平衡或行走困难、腿部肌无力、视觉模糊、肠胃功能变化、泌尿困难、认知障碍或易怒。

1.     典型症状

       当肿瘤发生在幕上时，症状通常没有特异性，最常见的是头痛。癫痫或局部性神经功能缺损也会比较常见。

       对于肿瘤位于后颅窝的大多数患者来说，因梗阻性脑积水会引起颅内压力增大。由此造成常见结果是头痛、恶心和呕吐、共济失调（失去平衡）、眩晕和视乳头水肿（会导致视觉模糊）。颅神经麻痹也很常见，尤其是涉及VI至X颅神经。

       如果肿瘤侵犯脑干，常见症状为步态和协调异常，及脑神经麻痹。

       侵犯脊髓的肿瘤会涉及到特定的上行、下行神经束或末梢神经，因此会表现出特别的症状。具体症状与肿瘤的具体解剖学位置有关，以背痛和/或无力及步态异常最为常见。

       在婴儿中，由于颅缝未融合，因此患儿能适应升高的颅内压，不会产生急性神经系统损害。因此，在婴儿期的颅内室管膜瘤患者中，大头畸形是常见的表现症状，还可能表现出恶心和呕吐。此外，婴幼儿可能无法表达某些症状（如头痛），因此可能只是表现为易怒。

2.     伴随症状

       发生于后颅窝的室管膜瘤可能会导致梗阻性脑积水(也称非交通性脑积水)。这是由于后颅窝肿瘤逐渐生长，压迫前方的第四脑室，可能会导致脑脊液正常流动受阻，致使脑脊液积聚过多。梗阻性脑积水几乎总是伴有颅内压增高，可能会引起头痛、行为变化、发育迟缓、恶心和呕吐、嗜睡及婴儿头围增大等体征。

检查与诊断

       室管膜瘤很难做出早期诊断。医生可以在手术前根据影像学特征、肿瘤位置和患者年龄，推断可能存在室管膜瘤。但这种疾病的诊断需要组织学确认。

       由于肿瘤全部切除对颅内室管膜瘤的诊断及与其它脑肿瘤的鉴别诊断非常重要，因此室管膜瘤的确诊通常是在手术后通过组织病理完成。

       在诊断存在不确定性或手术风险高的情况下，患者也可以通过组织活检协助确诊。

1.    就诊科室

       小儿神经外科或神经外科

2.    相关检查

1)     查体

       检查身体的一般体征，包括检查疾病的迹象，如肿块或任何其他不寻常的表现。同时还要记录患者的健康习惯、既往疾病和治疗史。

2)     神经系统检查

       这是检查大脑、脊髓和神经功能的一系列问题和测试。检查一个人的精神状态、协调性和正常行走的能力，以及肌肉、感觉和反射的情况。

3)     影像学检查

       CT、核磁共振（MRI）等影像学检查对包括室管膜瘤在内的所有脑部肿瘤的诊断，肿瘤扩散程度及肿瘤治疗效果评估均有帮助。对于室管膜瘤而言，常用的影像学检查有：

i)      CT

       CT通常是第一个进行的影像学研究，因为它的使用范围更广，所需的检查时间较短，并且通常不需要镇静剂。 CT是紧急情况下初步研究的首选，比如一个怀疑存在颅内压升高但状态不稳的儿童。但是必须注意的是，正常的CT并不能完全排除脑部病变的可能性。

      不过，CT在钙化显示方面有优势，对于室管膜下室管膜瘤尤其如此。

ii)    磁共振（MRI）及增强磁共振（增强MRI）

       磁共振是脑肿瘤的最佳神经影像学检查方法。和CT相比可以提供实质性病变的更详细图像，并且在检测中对后颅窝、蛛网膜下腔和软脑膜病变更敏感。

       在磁共振基础上还衍生出一种增强磁共振的成像技术，也有在脑瘤影像学检查中使用。在这种成像中，一种叫做钆的物质被注入静脉进入血液循环系统，钆会聚集在癌细胞周围，使它们在图像中显示得更亮。增强磁共振可以提供提示特定肿瘤类型的信息。对于疑似脊髓肿瘤的儿童，因其侵入性比CT脊髓造影低并可提供优越的软组织结构成像，是首选成像方式。需要注意的是，如果怀疑有脊髓肿瘤，脊髓压迫可能会导致永久性神经损伤，因此需要在这之前通过快速成像进行检测。

       核磁共振还能帮助对室管膜瘤进行分期。为了取得最佳肿瘤分期结果，脊柱磁共振需要在腰椎穿刺或手术干预以前完成，以避免干扰。如果无法进行术前成像，脊柱磁共振则应在手术后至少14天后做，以最大程度地减少手术造成的影响。

iii)   PET扫描（电子发射断层扫描）

        目前并不是所有医疗机构都将PET扫描作为脑肿瘤标准检查的一部分，但是它仍然可以提供有用的信息，以补充磁共振扫描结果。PET扫描可以区分高代谢率的恶性病变区域与低代谢率的良性病变区域或周围正常组织。

        对于组织活检，PET扫描可用于确定肿瘤内代谢率最高的区域，指导神经外科医生对肿瘤内恶性程度最高的部位进行取样。它还可以用于区分复发性肿瘤与放疗时产生的肿瘤变化。

4)     腰椎穿刺检查（脑脊液细胞学检查）

        腰椎穿刺也被称为腰穿，是从脊髓中收集脑脊液的方法。腰穿会在脊柱的两块骨头之间和脊髓周围的脑脊液中放置一根针头，并取出液体样本。病理科医生会在显微镜下检查脑脊液样本中是否有肿瘤细胞迹象。还可以检查样品中蛋白质和葡萄糖的量，高于正常的蛋白质或低于正常的葡萄糖都可能都是潜在肿瘤的标志。

       在室管膜瘤的诊断中，脑脊液细胞学检查对典型或间变性室管膜瘤患者的分期很重要。如果根据影像学检查，有扩散的顾虑，那么脑脊液检查在评估黏液乳头状室管膜瘤患者的分期中也会很重要。初次诊断时，不到5%的室管膜瘤患者会在脑脊液中观察到肿瘤转移扩散。为了确认疾病扩散范围，所有疑似或确诊的室管膜瘤患者均应进行全脑全脊柱磁共振检查，并进行腰椎穿刺。

       虽然室管膜瘤的播散不常见，但如果存在，会显著影响室管膜瘤的治疗和预后。而且，有1/3的播散性室管膜瘤患者，只有通过脑脊液细胞学检查才能发现扩散。由于室管膜瘤很少在确诊时就出现播散，并且室管膜瘤细胞的细胞学表现有时与非肿瘤性或反应性细胞类似，因此，如果患者脑脊液细胞学检查阳性，则一般推荐进行第二次腰椎穿刺检查来确认。

       由于手术会在脑脊液中产生细胞碎片，让脑脊液检查更难下结论，因此，理想情况下，应该在患者手术前就通过腰椎穿刺获得脑脊液样本。如果患者有梗阻性脑积水，患者就诊时常禁忌做腰椎穿刺，因此脑脊液的采样常延后至手术后。这种情况下，术后脑脊液取样应延迟10-14天，以便清除手术碎片。

5)    活检和病理检查

      对于室管膜瘤来说，获取肿瘤组织进行组织病理学检查非常很重要，也是确诊的金标准。这项检查一般是在手术切除后完成。术后的治疗方案，包括放疗和/或化疗，也取决于组织学诊断。

3.    鉴别诊断

1)     与常见儿童疾病的鉴别诊断

       由于儿童室管膜瘤与其它中枢神经系统肿瘤一样，许多体征和症状是非特异性的，可能被误诊为常见的儿童疾病（如病毒性胃肠炎、紧张性头痛和偏头痛）。而其它一些与脑肿瘤表现类似的罕见神经系统疾病包括脑脓肿、颅内出血、非肿瘤性脑积水、动静脉畸形、动脉瘤或惰性病毒感染。

       需要注意的是，患有室管膜瘤等中枢神经系统肿瘤的儿童通常有一种以上的肿瘤相关症状或体征，这能帮助医生在临床上与其他疾病区分。例如，中枢神经系统肿瘤患儿的头痛通常伴随其他表现，如呕吐、视力损害、步态不稳、行为或学习成绩改变、睡眠障碍和生长障碍。为了明确区分中枢神经系统肿瘤和其他诊断，任何怀疑有中枢神经系统病变的儿童都需要做影像学检查。

4.    与其它后颅窝肿瘤鉴别诊断

       常见的儿童后颅窝肿瘤的影像学鉴别诊断涉及到将室管膜瘤与髓母细胞瘤、毛细胞星形细胞瘤、胚胎性肿瘤和脉络丛肿瘤区分开来。虽然最终需要组织病理学来区分这些肿瘤，但可以通过一些影像学特征在手术前推测哪种肿瘤可能性更高。

       例如，室管膜瘤最常起源于第四脑室，在弥散加权磁共振检查中常表现为弥散程度受限制。这一特征有助于鉴别室管膜瘤和后颅窝毛细胞星形细胞瘤。

       此外，在一些患者中，室管膜瘤会从后颅窝向下延伸至颅颈交界处，这在其他后颅窝肿瘤中很少见。后颅窝室管膜瘤也常通过第四脑室外侧孔（Luschka孔）明显延伸，这一特征在髓母细胞瘤中较少见。

在另一方面，如果肿瘤出现在幕上部位，除室管膜瘤外，还应考虑神经胶质瘤、胚胎性肿瘤、脉络丛癌或乳头状瘤的可能性。

治疗

       室管膜瘤在治疗上，主要是在安全的前提下尽可能切除所有肿瘤，并在术后进行辅助放射治疗。化疗只适合治疗年幼的儿童、大体积肿瘤患者的残留病灶和复发/难治性肿瘤。

1.    手术治疗

       疑似室管膜瘤患者的初始治疗包括在安全前提下的最大范围肿瘤切除。室管膜瘤通常位于后颅窝，距颅神经和脑干很近，因此手术风险很高。手术切除程度与肿瘤预后及生存期密切相关，完全切除的初次手术会使患者受益匪浅。如果肿瘤侵袭脑干，手术难度会更高。

       由于达到全切的患者预后更好，因此，如果肉眼可见的病灶并可以安全切除，许多医院会考虑在放疗前化疗，或进行二次手术。

       手术后，需进行组织病理学诊断，并通过磁共振检查来评估切除的程度。如果磁共振发现存在残余肿瘤，并评估可能全切，可以考虑二次手术。

       由于所有初治的室管膜瘤都有脑脊液散播的风险，因此术后2-3周后需进行脑和脊髓的磁共振检查，并进行脑脊液细胞学检查。

2.    放化疗

      大多数室管膜瘤患者在手术后需要接受放射治疗和/或化学治疗作为辅助治疗，以便杀死残余的肿瘤细胞，以降低复发的风险。

       放射治疗简称放疗，是一种利用高能X射线或其他类型的放射线杀死癌细胞，或阻止癌细胞生长的癌症治疗。在室管膜瘤的局部治疗中，常推荐应用的是适形放疗。这是利用计算机对肿瘤进行三维成像，并使放射线束形状适合肿瘤的一种放疗方式，可以帮助减少放疗辐射对附近健康组织的损害。

       化学治疗简称化疗，通过化学药物来阻止癌细胞的生长、杀死癌细胞或阻止它们的分裂来治疗癌症。当化疗通过口服或注射到静脉或肌肉中时，药物进入血流并可到达全身，作用于全身的癌细胞。在室管膜瘤的治疗中，比较常用的化疗药物有顺铂、卡铂、环磷酰胺和依托泊苷等。

1)     治疗方案

i)      初治的颅内WHOⅡ-Ⅲ级室管膜瘤

       尽量全切，术后通过病理组织学诊断，并通过磁共振检查来评估切除的程度。如果磁共振发现存在残余肿瘤，并评估可能全切，可以考虑二次手术。

       由于所有初治的室管膜瘤都有脑脊液播散的风险，因此术后2-3周后需进行脑和脊髓的磁共振检查，并进行脑脊液细胞学检查。

• 1岁以下患儿

       术后用 Baby UK方案进行化疗，不推荐放疗。化疗后仍有残留肿瘤的患儿可考虑二次手术。

• 1岁到1岁半的患儿

       2017年的欧洲神经肿瘤协会（EANO）发布了《室管膜肿瘤的诊断和治疗指南》，其中推荐将接受放疗年龄下调到1岁。国内的临床实践中由于各种原因，还普遍采取比较审慎的态度。

      欧洲神经肿瘤协会的指南建议1岁到1岁半的患儿使用59.4 Gy的总剂量进行术后适形放疗，单次剂量1.6-1.8 Gy；如果患者神经状况较差，可将总剂量调整为54 Gy。根据近期相关研究，如果术后可见肿瘤残余，可考虑将放疗总剂量上调至67.4Gy，单次剂量上调至4 Gy。如果剂量上调，建议选择三维适形放疗、适形调强放疗或质子放疗，以减少对正常组织的损伤。

• 对于幕上室管膜瘤-RELA和后颅窝A型室管膜瘤，由于多发生于婴幼儿且预后较不理想，强烈建议进行术后局部放疗。如果肿瘤为幕上的WHOⅡ级室管膜瘤，且完全切除，通常在没有辅助放疗的情况下便可能恢复得很好。辅助放疗在这种情况下的作用存在争议。因此可以考虑延迟放疗，先进行观察等待。

• 如果术后可见肿瘤残余，建议用VEC方案（长春新碱+依托泊苷+环磷酰胺），在手术后、放疗前进行化疗，可联合顺铂和/或大剂量甲氨蝶呤。如果术后无可见肿瘤残余，则建议用 Baby UK方案化疗进行维持。

• 1岁半以上的儿童患者

       欧洲神经肿瘤协会的指南建议使用59.4Gy的总剂量进行术后适形放疗，单次剂量1.8 Gy；如果患者神经状况较差，可将总剂量调整为54 Gy。建议选择三维适形放疗、适形调强放疗或质子放疗，以减少对正常组织的损伤。

       对于幕上室管膜瘤-RELA和后颅窝A型室管膜瘤，由于多发生于婴幼儿且预后较不理想，强烈建议进行术后局部放疗。如果肿瘤为幕上的WHOⅡ级室管膜瘤，且完全切除，通常在没有辅助放疗的情况下便可能恢复得很好。辅助放疗在这种情况下的作用存在争议，因此可以考虑延迟放疗，先进行观察等待。

       如果肿瘤存在脑脊液或脊髓播散，需进行全脑全脊髓放疗，放疗总剂量为24-36 Gy，灶性病变部位总剂量最高可提高到59 Gy，需要根据年龄来确定具体的放疗剂量。对3岁以下患儿来说，全脑全脊髓放疗对神经系统的副作用较大，因此应尽量避免。

       对于1岁半以上的患者，如果有可见的术后残留病灶，推荐在手术后、放疗前用VEC方案（可联合顺铂）进行化疗，以便缩小瘤灶，为二次手术全切创造条件。如果1岁至3岁的患儿有可见的术后残留病灶，但没有条件进行术后放疗，也应该考虑术后化疗。

       如果患者年龄大于1岁半，且手术全切，是否需要化疗存在争议。通常需参考患者的具体情况，如果存在WHO级别高（WHOⅢ级）、肿瘤类型预后不佳（如间变性室管膜瘤）、Ki67值高、RELA融合基因阳性等预后不佳因素，则建议进行化疗。

• 成人患者

      在成人中，WHOⅡ级肿瘤且未能全切的患者，应进行54-59.4 Gy的总剂量进行术后适形放疗。间变性室管膜瘤的成人患者，无论是否全切，都应进行总剂量60 Gy的术后适形放疗。

      化疗通常应用于手术未能全切的患者，一般在术后进行1-4个周期的多药化疗。

      如果肿瘤为幕上的WHOⅡ级室管膜瘤，且完全切除，通常在没有辅助放疗的情况下便可能恢复得很好。辅助放疗在这种情况下的作用存在争议，因此可以考虑延迟放疗，先进行观察等待。

      如果肿瘤存在脑脊液或脊髓散播，需进行全脑全脊髓放疗，总剂量为36 Gy，在灶性病变部位提高到45-54 Gy。

ii)     颅内WHOⅠ级室管膜瘤（室管膜下室管膜瘤）

      室管膜下室管膜瘤如果没有引起任何症状，则以观察为主，无需干预。

      如果肿瘤较大，引起相关症状，则可通过手术切除肿瘤。这种肿瘤全部切除后预后很好。如果无法全部切除，则可通过放疗来治疗。

iii)    复发的颅内室管膜瘤

      目前，对于复发的室管膜瘤，尚无标准的治疗方案。如果条件允许，应进行重新手术和/或重新放疗。如果在初治手术时为保留功能而无法全切，则二次手术时可能会面临同样的限制，因此选择手术应谨慎。

      除手术外，还建议考虑全脑全脊髓放疗及化疗。儿童放疗建议选择三维适形放疗、适形调强放疗、质子放疗或低剂量分次放疗，以减少对正常组织的损伤。对3岁以下患儿来说，全脑全脊髓放疗对神经系统的副作用较大，因此应尽量避免。

       对于复发患者，尤其是有中枢神经系统播散的患者，不适合手术时，应进行化疗。在化疗方案方面，成人患者可以考虑以铂类药物或替莫唑胺为基础的方案；儿童患者可以考虑以依托泊苷、替莫唑胺、亚硝脲类药物、铂类药物为基础的方案单药或联合使用等，也有研究报道贝伐单抗单用或者联合伊立替康、卡铂或替莫唑胺治疗复发室管膜瘤有效。

       由于复发的室管膜瘤预后往往不理想，因此也可以根据患者病情选择适当的姑息治疗方案，以便保证更好的生活质量。

iv)    脊髓WHOⅡ-Ⅲ级室管膜瘤

       尽量全切，术后通过磁共振检查来评估切除的程度。如果磁共振发现存在残余肿瘤，并评估可能全切，可以考虑二次手术。

       如由于所有初治的室管膜瘤都有脑脊液散播的风险，因此术后2-3周后需进行脑和脊髓的磁共振检查，并进行脑脊液细胞学检查。

       如果是WHOⅡ级室管膜瘤并完全切除，建议观察等待。

      如果是WHOⅡ级室管膜瘤但仅部分切除，则建议以45-54 Gy的总剂量进行局部放疗。

      如果是间变性室管膜瘤（WHOⅢ级），无论是否全切，都建议以45-54 Gy的总剂量进行局部放疗。

v)     脊髓WHOⅠ级室管膜瘤（黏液乳头状室管膜瘤）

      尽量全切（椎板切除），术后通过磁共振检查来评估切除的程度。如果磁共振发现存在残余肿瘤，并评估可能全切，可以考虑二次手术。

      如果切除不完全，建议术后以至少50Gy的总剂量进行放疗。

      由于所有初治的室管膜瘤都有脑脊液播散的风险，因此术后2-3周后需进行脑和脊髓的磁共振检查，并进行脑脊液细胞学检查。

      如果复发，应考虑再手术、再放疗和化疗。

3.    不良反应

       化疗的副作用取决于给药的类型、剂量及服用时间的长短。一般副作用可包括：脱发、口腔溃疡、食欲不振、恶心和呕吐、腹泻或便秘、感染机会增加、容易瘀伤或出血、疲劳等。副作用的严重程度与药物的种类、剂量及化疗时间等有关。通常，这些副作用会在治疗结束后消失。需要注意的是，铂类化疗药物可能会对儿童带来耳毒性，如果过量，可能会造成不可逆的听力损失。

       放疗的副作用包括疲劳、轻微的皮肤不适、恶心、腹泻等。对大脑的放疗可能影响儿童的生长发育。全脑全脊髓放疗会显著增高神经系统并发症（包括神经认知功能障碍）的发病率。对于发育中的儿童，还可能导致骨骼生长延缓、甲状腺功能低下、肾上腺功能不全以及性腺功能减退症。

      此外，放化疗还可能增加远期二次癌症的风险。

4.    前沿治疗

       在复发性室管膜瘤的治疗中，表皮生长因子受体（EGFR）和血管内皮生长因子（VEGF）作为潜在的分子治疗靶点，越来越受到关注。但这些仍需临床试验验证。

        对于复发难治的室管膜瘤来说，可以尝试PD-L1抑制剂结合化疗可以尝试，但目前疗效还不确定。有条件的患者可以行全外显子基因检测，参照其他肿瘤免疫点抑制剂疗效预测以及治疗经验谨慎使用PD-L1抑制剂。

预后

1.    生存率

      儿童颅内室管膜瘤的10年总体生存率约为50-70%，成人颅内室管膜瘤的10年总体生存率约为67-85%。影响预后的因素包括：

l  手术切除范围：研究表明，可以全切的患者预后较好。

l   肿瘤位置：对于颅内肿瘤来说，幕上肿瘤总体来说预后更好。同时，相对颅内肿瘤而言，脊髓肿瘤的患者生存率更低。

l   年龄：在儿童中年龄越大预后越好。与年龄较大的儿童相比，婴儿的情况可能较差。一部分原因是婴儿中幕下肿瘤的发生率较高；还有一部分原因是，出于对大脑发育副作用的顾虑，婴儿往往不能及时接受放疗。

l   组织学分级：室管膜瘤中组织学分级（WHOⅡ级与Ⅲ级）的预后意义仍存在争议。虽然一些研究发现，与Ⅱ级肿瘤相比，Ⅲ级肿瘤的预后更差，但由于诊断时难以对肿瘤准确分级，其他研究未能确证这一结论。

l   分子遗传学亚组分类：基于一系列室管膜瘤样本的全基因组测序已经确定了许多分子亚组，这最终可能在预后分化方面比组织学更有效。

l   基因组改变：在一系列回顾性研究中，在儿童PF-EPN患者染色体臂1q的拷贝数增加与不良预后相关。前瞻性临床试验支持了这种相关性在儿童PF-EPN-A肿瘤中也存在。而PF-EPN-B肿瘤中1q拷贝数增加的预后意义仍有待确定。

2.    后遗症

     发育中的儿童接受全脑全脊髓放疗，会提高神经认知功能障碍的发病率，对孩子的智力发育和认知功能有一定影响。有研究表明，如果孩子的确诊年龄在7岁以下，这种神经认知功能障碍的影响会最为明显。

     同时，对脑部的放疗可能会影响内分泌系统的功能。在肿瘤治疗结束后，患儿可能需要根据病情接受内分泌方面的治疗。

     此外，放化疗会增加二次癌症的风险，包括多年之后的远期二次癌症的风险。在一项研究中，髓母细胞瘤初次治疗后二次癌症的累计10年发生率为4.2%，近半数为中枢神经系统恶性胶质瘤。

3.    康复  

     如果因室管膜瘤治疗出现功能障碍或语言障碍，可考虑在康复科就诊康复。对于这类康复治疗，目前尚无统一方案，需根据实际病情遵医嘱进行。

4.    并发症

1)    脑积水

       由于后颅窝肿瘤逐渐生长，填塞第四脑室，可能会导致脑脊液正常流动受阻，或脑脊液吸收障碍，致使脑脊液积聚过多，造成梗阻性脑积水（也叫非交通性脑积水）。但在肿瘤切除，梗阻解除后，这类脑积水通常可以自行缓解。但有部分患者术后仍可能存在或新发脑积水情况。此时的脑积水原因较复杂多样：包括术后放化疗以后蛛网膜吸收能力下降，脑组织顺应性下降，肿瘤残留、肿瘤复发、压迫未能完全解除、术后颅内感染、术中/术后出血流入蛛网膜下腔引起蛛网膜粘连等等。

       肿瘤术后脑积水通常是脑脊液吸收障碍引起的脑积水，称为交通性脑积水。针对交通性脑积水，目前缺乏病因治疗，主要依靠脑室腹腔分流术，即置入导管，将脑积水分流至腹腔。也可以根据肿瘤的病理类型、引起脑积水原因，及目前脑积水的严重程度等情况，评估三脑室底造瘘的可行性。

2)    小脑共济失调

       患者在后颅窝肿瘤切除后可能出现新的或加重的共济失调。外侧半球小脑损伤可表现为肢体测距障碍，小脑中线损伤更容易引起步态共济失调。

3)    后组颅神经损伤

       桥小脑角病变常可导致显著的后组颅神经损伤，导致半面肌无力、构音障碍、吞咽困难或听力损失。至少在婴儿中，成功切除肿瘤后这些功能可能会恢复。

4)    后颅窝综合征

       手术切除小脑中线部位的肿瘤可引起后颅窝综合征，又称小脑缄默综合症。当室管膜瘤累及小脑上脚或中脚时，较容易发生后颅窝综合征。其症状包括：

• 语言生成迟缓或失语

• 共济失调（一种运动协调障碍）

• 眼球运动失常

• 肌张力降低

l  情绪不稳定或行为失常

l  无法自主运动（暂时性）

l  神经认知功能障碍

5)     全脑全脊髓放疗副作用

       全脑全脊髓放疗会显著增高神经系统并发症（包括神经认知功能障碍）的发病率。对神经系统的照射可能造成神经认知功能障碍，会影响注意力、记忆力和处理能力等，危险因素包括低龄、高危疾病和放疗剂量。

       此外，由于甲状腺、下颌骨、咽及喉等部位受到放射，对于发育中的儿童，这可能会增加患迟发性甲状腺功能减退症或下颌骨发育不全的风险。还会导致骨骼生长延缓、肾上腺功能不全以及性腺功能减退症。

      这些副作用都可能通过降低放疗剂量和/或采用新的放疗技术将发生率降到最低。例如用质子射线可避免或降低对内侧颞叶、内耳、甲状腺、肺、心脏以及腹部器官的照射，从而减少副作用。

6)     听力损失

      铂类药物化疗可能会对儿童带来耳毒性，如果过量，可能会造成不可逆的听力损失。

5.    复发及转移

      所有初治的室管膜瘤都有脑脊液散播的风险，不过实际发生脑脊液散播的病例仅占所有室管膜瘤的不到5%。

      颅内室管膜瘤的复发通常发生在确诊后5年之内，不过临床上也有超过5年后晚期复发的情况。大约80%的复发都是局部复发。

      一般来说，全切的患者要比部分切除的患者复发率低。不过，即使达到全切，也有一定的复发几率。复发后，肿瘤的治疗会变得更困难。因此，复发颅内室管膜瘤的治疗尽管可以做到长达数年的长期缓解，但长期预后不理想。

复查随访

       室管膜瘤治疗完成后，应注意按时进行复查和随访，一方面监测治疗造成的副作用，一方面密切关注疾病是否复发。

1.    复查

       室管膜瘤存在无症状和/或晚期复发的风险，而且有远期复发的可能，因此需长期随访，并通过磁共振检测复发。

       治疗结束后前3年，建议每3-4个月进行一次脑部磁共振。

       治疗结束后3-5年，建议每6个月进行一次脑部磁共振。

       治疗结束5年后，建议再进行2-5年的脑部磁共振，每年一次。

       如果脑部肿瘤发生进展，或有症状表明肿瘤可能涉及到脊髓，则需进行脊髓增强磁共振随访，每年一次，与脑部磁共振同时进行。

       如果患者接受了脑部放疗，治疗结束后如有条件，应对认知及内分泌功能持续监测。对治疗可能造成的内分泌功能异常，建议在完成治疗的一年内做内分泌情况的基线评估，继而每年通过血液检查筛查是否存在甲状腺功能减退、生长激素缺乏和肾上腺功能不足。

2.    日常生活管理

1)     休息与运动

       需要保障患者的睡眠时间，规律且有质量的睡眠对身体恢复和免疫力都很有帮助。适宜的睡眠环境（通常为光线暗、安静、温度适宜的环境）可能会对提高患者睡眠质量有所帮助。

       如果患者的身体条件允许，可以鼓励和协助患者进行一些简单的活动。适量的运动对防止肌肉萎缩、增强体力和耐力、促进食欲等是有所帮助的。

2)     饮食

       要注意为患者提供营养丰富且均衡的饮食，保障优质蛋白质（如肉、蛋、奶、禽、鱼虾、大豆及大豆制品等）的摄入，同时多吃五谷杂粮和蔬菜水果，适量食用乳制品和坚果，以保证其它营养素的摄入。可以咨询医院营养科的临床营养师，为患者提供合适的营养方案。如果体重下降严重，可考虑通过管饲或肠外营养等方式进行营养支持。

3)     生活习惯

       如果患者因治疗引起中性粒细胞减少，则应注意预防感染。要注意个人及生活环境的卫生，不要接近传染性疾病的患者，也不要去人多的地方。

       如果治疗引起血小板减少，则需要注意避免出血，要远离尖锐、带刺的玩具和物品，同时避免冲击力剧烈的运动（如蹦跳、足球、篮球等）。

3.    特殊注意事项

       经过放化疗的室管膜瘤儿童患者有着远期副作用及继发肿瘤的风险，其发作可能是在结束治疗很多年以后，而且这种风险与治疗时的方案和剂量有关。因此，应保留好患者的所有就诊及治疗记录，以便日后复查和就医时作为参考。

4.    日常病情监测

       需关注术后并发症，化疗引起的副作用（如脱发、疲劳、呕吐等）、肿瘤转移复发、生长发育问题等问题。当出现发热、症状恶化、新的症状以及治疗引起的副作用时，及时咨询医生。

5.    预防

       由于室管膜瘤的确切病因尚不分明，目前尚无比较好的方法预防室管膜瘤的发生。但定期随访和维持良好的健康生活习惯，可以帮助预防及尽早发现疾病的复发或远期效应的出现。

参考资料

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10.    Lau C, Teo WY. Clinical manifestations and diagnosis of central nervous system tumors in children. In: UpToDate, Poplack DG, Armsby C. (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2020.

审核专家

首都医科大学附属北京天坛医院小儿神经外科副主任 田永吉

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