最佳移植时机应如何选择？贝林妥欧在什么情况下适用？

        本次的“专家问答”栏目邀请解答疑问的专家是山东大学齐鲁儿童医院（济南市儿童医院）血液肿瘤科的李府主任。

        李主任擅长儿童血液肿瘤性疾病的诊断与治疗，主要诊治疾病范围包括：儿童白血病、再生障碍性贫血、出血性疾病及血液系统各种疑难杂症、儿童肿瘤性疾病等。

Q：1岁9个月男孩，刚确诊ALL-B，MLL-AF4融合基因，目前正进行第一节阶段化疗。

请问：拥有MLL-AF4融合基因的复发程度如何？是否最终都要做移植，最佳移植时机应如何选择？另外，贝林妥欧的效果对于这种情况是否建议使用？  

A：婴幼儿ALL中MLL-AF4融合基因被认为是预后不良的标志。按照CCCG-ALL-2020方案，年龄小于6个月，MLL相关基因阳性，且伴有白细胞≥300×109/L，入高危组。该患儿发病年龄＞6个月，暂时中危组。

根据《异基因造血干细胞移植治疗儿童急性淋巴细胞白血病中国专家共识（2022年版）》，中危组患儿移植的指征包括：①诱导化疗后FCM-MRD 10-2~10-3的患儿，各移植中心可根据自身经验监测骨髓MRD水平并作出治疗决策。②规范化疗≥3个月后FCM-MRD阴性但融合基因阳性的患儿，建议密切监测融合基因定量变化，融合基因定量进行性上升者结合FCM检测结果推荐allo-HSCT。因此是否需要移植，还需要观察骨髓MRD和基因的缓解情况。

贝林妥欧应用指征为治疗成人和儿童复发或难治性CD19阳性的前体B细胞急性淋巴细胞白血病。若患儿经诱导治疗，已完全缓解，则不需应用该药物。建议后期定期监测MRD和基因定量，如MRD或基因持续不转阴，则具有使用贝林妥欧的适应症。

Q：4岁女孩，4岁确诊ALL-B，19天骨穿残留1.47，升中危，HOX11基因转阴，33天骨穿残留0.07，现在进行二疗阿糖中。

请问：HOX11定量0.157这个基因对预后有什么影响，容易复发吗？二疗骨穿如果还没有缓解需要升高危吗？需要移植吗？

A： HOX11基因的激活和过度表达都会导致T细胞成熟障碍，与白血病密切相关，会影响白血病患者对药物的耐药性和疾病早期的复发率。伴有HOX11异常表达的ALL患者早期复发风险较高。因此，对于HOX11基因阳性患者，要在治疗过程中及治疗后早期均需要进行密切监测。

但由于这些少见的基因发生率很低，其临床价值和预后意义通常不明确，所以很难通过这种基因的有无来判断预后或调整治疗方案。在各类预后因素中，微小残留病灶MRD还是最重要的。所以主要是根据MRD来判断预后和调整危险度。

第2疗程CAT方案化疗后进行46天骨髓评估，如果骨髓转阴，基因转阴，则无需升危险度。若46天骨髓评估MRD≥1%，则需升为高危治疗；若MRD及基因处于0.01%-1%之间，也不需要升危，后期进行骨髓MRD监测。高危组患者可建议免疫靶向治疗或有条件者行造血干细胞移植治疗。

Q：4岁半男孩，3岁确诊ALL-B低危，融合基因MTAP-Chr9，KRAS、PTPN11基因突变，采用2020方案治疗，19天基因转阴，但MRD0.8%，未升危，加二疗（阿糖）治疗，46天MRD转阴，现阶段是小维持5，检查都正常。

请问：19天不升危，MRD接近1%，对预后是否有影响，需不需要加药巩固？有这些基因的孩子一般预后怎样？

A：CCCG-ALL-2020方案中低危组对19天MRD结果有明确的要求＜1%，该患儿第19天评估MRD不超过1%，且d46天MRD转阴，因此您的孩子危险度评估及治疗均符合方案要求，不需要升危。虽然有文献报道，RAS信号通路基因，如KRAS、PTPN11等与预后不良有关，但目前无大样本临床研究结果证实，也未列入ALL的危险度分层治疗中。目前该患儿治疗可按照方案建议，依据MRD监测结果评估疾病状态，给予分层治疗。

Q：11岁女孩，9岁5个月确诊为ALL-B，融合基因1级DUX4-IGH，33天转阴，基因突变1级NBN阳性，没转阴，经检测属于胚系。CTCF1级，NCOR1，KDM6A属于2级，33天都转阴，第八天骨髓MRD约0.11%，15天MRD约0.019%，33天MRD小于0.01%。化疗第二天肿瘤溶解综合征急性肾功能不全进入PICU治疗，第一疗评定低危使用两个柔红，第二疗因年龄大转中危，第四疗少一个多柔，期间巯嘌呤几乎没吃。

请问：目前结疗3个月，缺少的2个柔红，1个多柔，需要补疗吗？结疗维持3个月期间因血象低，巯嘌呤几乎吃不上，有没有必要走14天或28天的贝林妥欧单抗？

A：首先不清楚孩子的具体化疗方案。按照CCCG-ALL-2020方案规定，低危ALL诱导阶段若因白细胞或中性粒细胞不达标，柔红霉素可以应用1剂。目前方案中未提及缺少柔红霉素应用需要补疗。

巯嘌呤是ALL治疗中非常重要的一个药物，因血象低，巯嘌呤未按剂量口服，对预后可能有一定影响。但贝林妥欧应用指征为治疗成人和儿童复发或难治性CD19阳性的前体B细胞急性淋巴细胞白血病，对于缓解后MRD≥0.01%，也具有适应症。但目前尚未见因巯嘌呤口服量不足而应用贝林妥欧替代治疗的大样本研究。但临床真实世界中，有贝林妥欧应用于维持治疗的病例。

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