张俊平教授：颅内生殖细胞肿瘤如何治疗？

今天分享张俊平教授“儿童脑肿瘤科普课堂”回顾：颅内生殖细胞肿瘤的治疗策略，一起学习吧~

颅内生殖细胞肿瘤即中枢神经系统生殖细胞肿瘤，在西方国家发病率很低，只占了所有原发颅内肿瘤的0.3%~0.5%，但是它在亚洲人群发病率比较高，占了所有原发性颅内肿瘤的2%。

它还有一个特点就是好发儿童和青少年，而且男孩发病率高于女孩，另外肿瘤在不同的性别有不同的好发部位：男孩好发松果体区，女孩好发鞍上。

总体来说，中枢神经系统生殖细胞肿瘤最常见的部位是松果体区，其次是鞍上。除此之外，也可能发生在基底节区、脑室内、脑干延髓、鞍内、脊髓等部位。生殖细胞瘤常见于鞍上和基底节，非生殖细胞瘤好发其他部位，有时会累及松果体区和鞍上。

中枢神经系统生殖细胞肿瘤总的来说分为两大类：生殖细胞瘤和非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤。

生殖细胞瘤，也就是通常说的纯生殖细胞瘤，除了生殖细胞瘤之外没有其他的肿瘤细胞的成分。

非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤，成分比较混杂，里面还会有畸胎瘤的成分，畸胎瘤又分为三类：成熟畸胎瘤、未成熟畸胎瘤、畸胎瘤恶变。成熟的畸胎瘤会有毛发、牙齿、骨头等等，但是分化组织是成熟的；未成熟畸胎瘤，里面有胚胎样的不完全分化的组织；畸胎瘤恶变就是肿瘤除了存在脑部以外，体部肿瘤会有横纹肌肉瘤、腺癌、鳞癌等成分。

除了畸胎瘤，非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤还可能有胚胎癌、卵黄囊瘤（内胚窦瘤）、绒毛膜癌成分。卵黄囊瘤会分泌甲胎蛋白（AFP）；绒毛膜癌会分泌人绒毛膜促性腺激素（β-HCG）。混合两种或两种以上组织学成分的非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤称为混合性生殖细胞瘤。

对于两类生殖细胞肿瘤，各自的化放疗敏感性以及治疗、预后都是不一样的，所以在治疗之前，首先要区别种类。

预后良好型: 包括纯生殖细胞瘤和成熟畸胎瘤，10年生存率>90%。

中等预后型：包括含有合体滋养细胞成分的生殖细胞瘤、未成熟畸胎瘤、畸胎瘤恶变、以生殖细胞瘤为主要成分的混合性生殖细胞瘤，3年生存率70%~90.4%。

预后差型：包括绒毛膜癌、卵黄囊瘤、胚胎癌和以这三种成分为主的混合性生殖细胞瘤，3年生存率仅9.3%~27.3%。

如果考虑患者是生殖细胞肿瘤，首先要查血液的甲胎蛋白（AFP）和人绒毛膜促性腺激素（β-HCG），如果两项指标轻微升高，特别是β-HCG轻微升高时，就还需要检查脑脊液，因为脑脊液里的这项指标有可能更高。

除此之外，纯生殖细胞瘤的患者在初次治疗时，血和脑脊液里甲胎蛋白和β-HCG可能都是阴性的，但是整个治疗和随访的过程中需要监测这两个指标，因为在复发的时候指标可能升高。

所以这两个标志物非常重要，一是可以帮助确定诊断，二是可以提示肿瘤的治疗效果以及复发。

颅内生殖细胞肿瘤的诊断，首先是靠临床症状，比如鞍区的患者会多饮多尿，松果体区的患者可能有脑积水，或者头疼、呕吐、四叠体综合症等症状，基底节区患者通常会表现为一侧肢体力量差。

其次，还要靠影像学的检查。比如在核磁上观察松果体区、鞍区以及基底节区等影像学特点。

然后，还需要观测AFP和β-HCG指标情况。如果患者AFP和β-HCG都不高，但根据症状和核磁考虑患者是生殖细胞肿瘤，建议进行立体定向穿刺活检，或者用脑室镜来做活检，进一步明确诊断；如果患者AFP和β-HCG是偏高的，直接就可以据此确定诊断。

对于很多的颅内肿瘤来说，病理诊断是金标准。但是对于颅内的生殖细胞肿瘤，不可以只根据病理诊断，否则很可能把类型给搞错。

日本的一项研究表明，病理诊断是生殖细胞瘤的患者中，有18%肿瘤标志物是阳性的，也就是说病理结果报告为纯生殖细胞瘤，但标志物阳性又意味着应该是混合生殖细胞瘤。也有6%的混合生殖细胞瘤的患者，肿瘤标志物是阴性的，

所以，生殖细胞瘤的诊断不可以单依靠病理，也不可以单依靠标志物。单依靠任何一种都可能导致错误的诊断。

对于中枢神经系统生殖细胞肿瘤，只有在成熟畸胎瘤中，手术特别重要，单纯手术全切就可以达到治愈。

但是对于纯生殖细胞瘤以及混合生殖细胞瘤，手术的主要作用其一是立体定向穿刺活检或者脑室镜活检来明确诊断。其二是在患者有脑积水的情况下，做脑室腹腔分流，或者做三脑室底造瘘。其三就是在化疗之后，或者是全部放疗结束之后，对残留病灶进行一个补充的切除。

所以，对于颅内的生殖细胞肿瘤，除了成熟畸胎瘤之外，手术并不是治疗的首选，除非是在病人颅内压力很高，马上就有脑疝风险的情况下，才考虑把手术作为第一治疗。

纯生殖细胞瘤对放疗化疗极其敏感，甚至很多患者就做了一次头颅的CT，肿瘤就没了，因为CT也有小剂量的辐射。

在2000年以前，对于纯生殖细胞瘤的治疗，全中枢（全脑全脊髓）放疗一直是标准治疗，但是如果只做放疗，剂量是非常高的，要达到36Gy，全脊髓的放射剂量也要在30.6Gy，局部放疗剂量甚至要达到50Gy以上。这种高剂量的全中枢的放疗，可以让5年生存率达到90%~100%。

在90年代末，相关研究开始了在纯生殖细胞瘤中应用化疗的探索，发现先进行化疗可以降低放疗的剂量，尤其是对于没有扩散的纯生殖细胞瘤，还可以避免脊髓的放疗，这对儿童的身高、造血的影响就大大减少。

因此，目前的治疗模式主要是先化疗4个周期，然后进行全脑或者全脑室24Gy的放疗，再加上肿瘤局部16Gy的放疗即可。这种治疗方案可以减轻高剂量的全脑放疗对患者认知功能及内分泌的影响，改善长期的生活质量。

由德国、英国、法国、意大利4个国家在1996年发起的研究发现，如果不进行全脑全脊髓的放疗，只进行化疗加局部放疗的话，虽然5年的生存率都是95%~96%，但是这种模式下的5年的无进展生存率是低于全中枢放疗的。因此4周期的化疗加上全脑室或者全脑24Gy放疗，再加上局部16Gy的放疗，就在此基础上有所改进。

对于转移性的纯生殖细胞瘤，仍然采用的是4周期化疗加上全中枢放疗的治疗模式。

混合生殖细胞瘤对放疗的敏感性比较低，如果只做放疗，5年生存率只有30%~50%，而且混合生殖细胞瘤需要做全脑全脊髓的高剂量放疗，可能导致远期的不良反应，比如说继发第二肿瘤、内分泌损害、脊柱生长缓慢，以及认知功能的下降等等。

如何提高5年生存率、如何优化治疗，也是神经肿瘤学者一直在努力的方向。

在上文提到的1996年的研究中，对于混合生殖细胞瘤患者，如果没有出现转移，先化疗、再采取局部54Gy的放疗，5年无进展生存率是72%，5年总生存率是82%；如果已经出现转移，先化疗4次，再采取全中枢30Gy，局部24Gy的放疗，5年的无进展生存率是68%，5年的总生存率是75%。

对于没有转移的混合生殖细胞瘤，如果不进行全中枢放疗，只进行局部放疗，有48%的患者会发生照射野外的复发。也就是说没有转移的混合生殖细胞瘤的患者本身预后很好，但是如果不做全中枢放疗的话，5年的无进展生存率和转移性的是一样的。

另外一个很重要的发现是，对于混合生殖细胞瘤的患者，血清或者脑脊液中AFP是小于1000还是大于1000，生存区别非常大——如果AFP高于1000，肿瘤很容易出现进展，5年生存率只有32%；如果AFP小于1000，5年的无进展生存率可以达到76%。

研究也发现，在放疗或者化疗之后是否有肿瘤残留，对于患者的影响非常大。如果没有肿瘤残留， 5年无进展生存率可以达到85%，如果有，则只有48%。

基于这项研究，我们可以得到的启示是，即使没有发生转移，只做局部放疗也是不可以的。同时，AFP超过1000就需要强化治疗。此外，化疗和放疗之后不能有肿瘤残余。

另外有一项研究就是将所有的患者先进行6周期的化疗，如果肿瘤全消了，直接做放疗；如果肿瘤没有全消，就通过手术把残留的肿瘤切除之后，再做放疗，放疗的剂量是全中枢放疗36Gy，局部54个Gy（如果脊髓有病灶，脊髓的放疗45Gy）。

研究报告，患者的生存情况非常好，5年的生存率是93%，比前面提到的治疗方式的5年生存率又提高了11%~18%，5年无事件生存率也提高了15%左右。

经过6周期的化疗之后，有38%的患者肿瘤全消了，有28%的患者肿瘤缩小一半以上。这66%的患者就可以直接进行放疗，而且3年生存率可以达到98%。

同时，这项研究也尝试把全中枢36Gy的放疗降到了只做全脑室，并且剂量降到了30.6Gy，但结果表明脊髓的复发率是12%，也就是说可能会降低患者的生存率。

所以对于混合生殖细胞瘤，先化疗6周期，肿瘤标志物降到正常，肿瘤全消或者肿瘤明显缩小之后，就进行全中枢放疗；如果对化疗不敏感，就进行手术把肿瘤切除或者我们采用高剂量的化疗之后，再来进行放疗，放疗剂量一般是全中枢36Gy加局部54Gy。这是迄今为止疗效最好的治疗方式。

颅内生殖细胞肿瘤的治疗策略可简单总结如下：

纯生殖细胞瘤：

成人:全中枢+局限瘤床放疗

儿童局限性:4周期化疗---全脑室/全脑放疗+瘤床推量放疗

儿童转移性:4周期化疗---全中枢放疗+瘤床推量放疗

成熟畸胎瘤：手术全切

内胚窦瘤、绒癌、胚胎癌、未成熟畸胎瘤等非生殖细胞瘤：化疗6周期---残余肿瘤或肿标不正常行手术切除---全中枢+瘤床放疗

课程讲师｜张俊平

首都医科大学三博脑科医院

神经肿瘤化疗科 主任医师

课程助教｜左佳

排版｜夏雨

校对 | 欣玥