少打培门冬复发率高吗？拖疗对治疗效果影响大吗？

        本次的“专家问答”栏目邀请解答疑问的专家是福建医科大学附属协和医院小儿血液科陈彩副主任医师。

Q：8岁男孩，7岁确诊急性淋巴白血病，低危，在第二个疗时患胰腺炎，一共四个培门东打了两个培门冬，因此还有两个培门冬不能打。请问：这种情况下，复发率就会高一些吗？

A：1970年代开始门冬酰胺酶在儿童急淋的病人中开始使用，在短时间内病人的生存率从不到50%提高到70%以上，是儿童急淋化疗的一个非常重要的药物。虽然台湾地区有报道低危的病人门冬酶疗程减少对预后无不良影响，大多数的研究均发现门冬酶的化疗中断，或者门冬酰胺酶过敏的病人却没有更换欧文菌门冬酶的总体预后较有足量门冬酶疗程的病人要差。只有50%的完成率对预后可能会有不良影响，可以考虑调整化疗方案或使用贝林妥欧免疫疗法等非化疗的措施进行巩固治疗。

Q：5岁男孩，4岁时确诊急性淋巴b细胞白血病，基因CRLF2表达增高，表达值为1.556，15天MRD10的负四，33天MRD完全转阴，后MRD持续转阴，2018方案急淋b标危，目前治疗中。请问：CRLF2这个基因表达增高对预后有什么影响？

A：据现有的研究报道，CRLF2基因的表达增高在儿童急淋中约占3-5%，与之相关的是CRLF2的融合基因，二者可以同时在一个病人的白血病细胞中发生。目前比较确认的是CRLF2融合基因阳性的病例预后较差，只有CRLF2基因的表达增高在多数的研究中显示不是影响预后的独立因素。

Q：女孩，7岁，急淋B，低危，19天MRD 0.66%，46天MRD＜0.01%，上海2020方案化疗，目前小维持1中。孩子基因报告有一个突变CREBBP与高二倍体，突变频率6.5%，基因报告中提示这类基因突变很容易复发。请问在儿童急淋中，CREBBP的基因突变伴高二倍体对预后或者复发有什么影响吗？

A：高二倍体亚型是儿童B急淋最常见的亚型，约占B急淋的25%，属于预后最好的亚型。CREBBP的基因突变在急性淋巴细胞白血病的中发生率约7%，目前国内外的报道中并没有提示在初诊的时侯有CREBBP突变是预后的不良因素。有的病人在初诊的时侯CREBBP突变是阴性的，但复发的时侯是阳性的。同一个病人的白血病细胞可以细分为不同的群体，叫亚克隆，CREBBP突变可以存在于白血病细胞的亚克隆中，患者的CREBBP突变频率为6.5%，符合亚克隆的表达特征。CREBBP突变可与其它的突变如KRAS突变等协同作用，成为白血病复发的细胞克隆来源，在治疗过程中可以考虑增加CREBBP突变位点的数字PCR监测，作为MRD的辅助指标以早发现CREBBP的阳转，调整治疗措施。

Q：6岁女孩，4岁时确诊白血病。B-ALL，L2低危，发病时纵膈左肺双肾浸润，血液基因cdkn2A、cdkn2B、PAX5、ETV6 均杂合缺失，ETV6-RUNX1融合基因阳性率14%。第15天和33天MRD为＜0.01%融合基因阴性。按CCLG-2018方案治疗。治疗期间并发胰腺炎，无腹痛和其它症状，b超示胰腺饱满，血淀粉酶一度高达8485U/L，脂肪酶763U/L，3周后好了，后面医生定性为重度胰腺炎，后面疗程的两次培门冬没用。维持治疗前用了一个疗程贝林妥欧。

请问：1、孩子这种情况，缺少两次培门冬，治愈率大吗？2、孩子有四种基因缺失，是否比较复杂、影响治愈率？

A：1.大多数的研究均发现门冬酶的化疗中断，或者门冬酰胺酶过敏的病人却没有更换欧文菌的总体预后较有足量门冬酶疗程的病人要差。50%的疗程完成率，对预后可能会有不良影响，可以使用免疫疗法等非化疗的措施进行巩固治疗。

2. 儿童急淋中CDKN2A/2B、PAX5、ETV6的杂合缺失很常见，发生率可以达到12-20%不等，同一个病人可以同时发生多个基因的拷贝数缺失，在一些高危组的急淋中发生的机率高于低危组。这四个基因的单独缺失在目前的研究分析中与预后没有明显的相关性，病人的预后主要还是看年龄、白细胞计数、浸润部位、具体的分子分型及治疗反应等因素。ETV6-RUNX1属于儿童B急淋疗效最好的一个亚型，总体治愈率可达90%，且患者在治疗初期融合基因很快转阴，提示对治疗反应良好，但是仍存在一定的复发率。

Q：4岁男孩，2岁时确诊白血病，低危方案治疗顺利。大维持过后白细胞一直压不住，一直都是在4点几。请问：这种情况应该如何处理？

A：适当增加维持药物的剂量来保证白细胞计数降到目标范围。

Q：12岁男孩，刚刚确诊恶性淋巴瘤三期。请问这种患者最长生存时间是多长？

A：恶性淋巴瘤可分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。霍奇金淋巴瘤根据病理类型可分为结节性淋巴细胞为主型，经典型霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤主要有成熟B细胞淋巴瘤（伯基特淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤）、间变大细胞淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤（T细胞型、B细胞型）及其它少见类型淋巴瘤。据发病时肿瘤在身体各部分浸润的范围分为1-4期，范围越大，分期越靠后，效果越差。不同的亚型还有相关的基因突变、融合基因等对预后均有影响。根据病理类型、分期和基因异常及对治疗的反应，规则治疗后治愈率约30-90%不等，化疗效果不理想者还可能需要免疫治疗和/或干细胞移植。随着治疗方案的改进及治疗手段的增加，总体治疗效果较原来有明显提升。如果能治愈不复发者可以长期生存，和正常人一样。建议按具体的分型、分期及分子遗传学结果咨询接诊的医生。

Q：6岁男孩，2022年10月确诊伯基特淋巴瘤四期开始治疗。骨髓33.5％，FAB/LMB96 方案C1，病理切片有TP53、FBX011、DDⅩ3Ⅹ、USP7基因突变，MYC／IGH阳性，现五疗前检查，均已转阴，目前继续治疗中。

请问：TP53还会突变吗？预后如何？中间几个疗由于疫情，有点拖疗，对治疗效果和预后影响大吗？

A：TP53如果为淋巴瘤细胞相关的体细胞突变，在淋巴瘤缓解后会转阴，如果复发会再转为阳性，在治疗过程中及结疗后应定期监测。

淋巴瘤的预后因素主要与疾病负担有关，患者发病时已到白血病期，属于预后相对不良组，伯基特淋巴瘤的合并TP53突变率很高，不同报道在30-50%之间，有突变的病人复发率约25%，要高于没有突变者（约10%）。治疗后如果肿瘤细胞没有清除完全，有TP53突变者容易耐药而导致复发，如果病情很快控制，淋巴瘤评估相关指标很快转阴，仍有很大希望获得理想的效果。

疫情拖延疗程的时间没有具体说明，如果是几天或1-2周，应该不会有明显影响，如果长达数月中断化疗会有影响。

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栏目主编 | 钟瑞涛

排版 | 张兴卉