哪些方法对患儿的艰难梭菌感染最有效？

        对于儿童癌症和造血干细胞移植患者来说，艰难梭菌感染可能意味着死亡的威胁。

        这种细菌是健康人肠道菌群中偶尔会出现的正常共生菌。但是，当患者长期住院时，尤其是长期使用抗生素后，由于肠道正常菌群被破坏，艰难梭菌就会大量繁殖。

        它们产生的毒素会导致患者腹泻、肠道发炎，严重时甚至会死亡。

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        对于接受化疗的癌症患者，以及接受了造血干细胞移植的患者（移植时需要使用免疫抑制剂），由于其免疫功能受损，艰难梭菌感染也就变得更加危险。

        而在儿童患者中，这方面的研究和试验非常有限。

        那么对于儿童癌症和造血干细胞移植患者，该采用怎样的有效措施来预防和治疗艰难梭菌感染呢？

        《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）在2018年11月发表的科研论文就这个问题提供了专业的建议。

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        这项研究收集了从1980年至2018年3月15日的所有关于艰难梭菌感染的随机对照试验，并从中筛选出了65项证据可靠的试验，这些数据为儿童癌症和造血干细胞移植患者提供了如何预防和治疗艰难梭菌感染的建议。

        这些建议主要包括目前在艰难梭菌感染中一些常见的预防和治疗手段，具体有以下四类：

• 抗生素：干扰某些细菌的生理过程，从而将其杀灭。临床上常用三种抗生素治疗艰难梭菌感染：甲硝唑、万古霉素和非达霉素。 

• 粪菌移植（FMT）：即将健康人的粪便液经过处理，然后移植到患者的肠道里，让健康人的肠道细菌在患者肠道内安营扎寨，重建正常的肠道菌群。

• 益生菌和益生元：益生菌指的是生活在人类体内或体表，对人体有益的共生菌；而益生元则是可以促进某些益生菌生长的物质，可以作为膳食补充剂。益生菌和益生元可用于艰难梭菌感染的预防和辅助治疗。

• 单克隆抗体：单一类型的免疫细胞产生的抗体，常用于艰难梭菌感染辅助治疗的有两种单克隆抗体，分别叫做阿昔单抗和贝伐珠单抗。（抗体可以识别体内特定病原体上的特定蛋白质，然后与该蛋白质结合，对该病原体造成破坏，或是召集免疫细胞前来消灭病原体。）

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        文中的建议分为两类：一类属于强烈推荐，因为其收益远大于风险；

        另一类属于建议性使用，因其风险和益处尚不明确，或风险与益处相当。

        先说结论：

        建议强度：强=强烈推荐，弱=建议性使用

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        下面，我们看看给出这些建议的具体缘由：

        1. 强烈推荐类：

        1）对于非严重性的艰难梭菌感染，口服甲硝唑或万古霉素进行治疗。

        原因：成人试验显示，甲硝唑和万古霉素对艰难梭菌感染相当有效，且有着相似的治愈率、疗效和复发率。

        补充建议：万古霉素的适口性更好（也就是说不太难吃），而甲硝唑则成本更低，患者可以根据个人具体情况来选择。此外，甲硝唑有时会和患者使用的其它药物相互作用，此时万古霉素是更好的选择。

        2）口服万古霉素治疗严重性的艰难梭菌感染。

        原因：成人试验中发现，万古霉素比甲硝唑有着更高的治愈率，也相对更不容易产生耐药性。

        注意：

        作者特别指出，在儿科肿瘤学中，目前还没有关于非严重性的艰难梭菌感染的明确定义。而在成人中，这一定义涉及一些年龄相关的指标，因此并不适用于儿童。

        作者建议，可以将儿童癌症患者中的严重性艰难梭菌感染暂时定义为：存在毒性巨结肠、假膜性结肠炎、血液动力学不稳定等症状的艰难梭菌感染。

        3）不建议将粪菌移植作为治疗艰难梭菌感染的常规疗法。

        原因：有3项试验比较了新鲜粪菌移植和万古霉素治疗的优劣，但不同试验的结果相当不一致。

        粪菌移植需要进行结肠镜检查和肠道准备，但其疗效却有很大的不确定性，因此作者不推荐将其作为常规疗法。 

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        2. 建议类：

        1）不推荐使用益生菌作为艰难梭菌感染的常规预防手段。

        原因：尽管成人试验表明，益生菌和益生元确实可以降低艰难梭菌感染的风险，但在儿童癌症和造血干细胞移植患者中，有因使用益生菌反而因此受到病原菌感染的个例，原因是益生菌中的病原菌污染，因而存在安全风险。

        2）建议使用非达霉素治疗复发性艰难梭菌感染。

        原因：成人试验中万古霉素和非达霉素的对比显示，非达霉素疗效更好，复发率也更低。但由于非达霉素价格较高，且缺乏在儿童中使用的数据，因此不推荐使用非达霉素治疗艰难梭菌的初次感染，而是建议只用它来治疗复发。

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        3）不推荐使用单克隆抗体作为艰难梭菌感染的常规治疗手段。

        原因：成人试验结果表明，阿昔单抗和贝伐珠单抗联合使用，可以显著降低复发率。但是，在儿童和由于化疗而免疫力低下的癌症患者中，还没有这种疗法的数据。

        而且，因为单克隆抗体需要全身给药，所以有可能造成其他潜在的危害。再者，单克隆抗体成本很高，因而不推荐作为常规治疗手段。

        4）不推荐使用益生菌作为艰难梭菌感染的常规治疗手段。

        原因：这里的“治疗手段”是指益生菌或益生元不是用来预防复发的，而是用来辅助抗生素治疗的。

        成人试验表明，益生菌或益生元的辅助治疗可显著降低复发率。但如前文所述，在儿童癌症和造血干细胞移植患者中，益生菌的使用有可能会带来额外的感染。

        由于在儿童癌症和造血干细胞移植患者中的试验数据严重不足，因此医生在给出建议时常常缺乏直接的证据，只能依靠成人试验里的间接证据作出推断。

        我们希望，未来能有更多在少年儿童癌症和造血干细胞移植患者中进行的研究和临床试验，明确各类预防和治疗手段对他们的益处和风险，以便让孩子们获得最好的治疗效果。

参考资料：

       1. Diorio, C., et al.,Guideline for the management of clostridium difficile infection in children andadolescents with cancer and pediatric hematopoietic stem-cell transplantationrecipients. J Clin Oncol. 2018: p.JCO1800407.

       2. MedlinePluse. Clostridium Difficile Infections.https://medlineplus.gov/clostridiumdifficileinfections.html

       3. Gupta S, Allen-Vercoe E,Petrof EO. Fecal microbiota transplantation: in perspective. Therap Adv Gastroenterol.2016;9(2):229-39.

       4. Liubakka A, Vaughn BP.Clostridium difficile Infection and Fecal Microbiota Transplant. AACN Adv Crit Care. 2016;27(3):324-337.

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