淋巴瘤复发率高吗？白血病什么时候移植合适？

向日葵志愿者 | 石立哲

　　『向日葵问答』是向日葵儿童的旗舰科普项目。
　　每周我们都会邀请顶尖专家参与，大家可以在征集问题的文章后留言，专家老师会选取相关的问题进行回答。
　　Tips：因为无法对患者面对面进行诊断，不了解患者的具体病情，医生的意见仅作参考，具体治疗方式请咨询主治医生。

　　第54期，我们有幸邀请到翁文骏医生，为我们解答关于儿童白血病、实体瘤等诊疗方面的问题。

　　翁文骏，副主任医师，中山医科大学医学硕士，从事儿科工作20余年，具有丰富的临床经验。曾获香港大学奖学金资助，到玛丽医院和威尔斯亲王医院进修儿童肿瘤和造血干细胞移植。

　　本期问答如下，大家可以寻找自己关心的问题。

Q：男孩，14岁，霍奇金淋巴瘤经典混合型。ABVD方案第6疗，A方案孩子会有发热、上吐下泻的情况。B方案孩子会出现脱发。请问霍奇金淋巴瘤经典混合型4期，骨髓阳性，这种病治疗后能痊愈吗？复发率高不高？毕竟骨髓都有影响。

A：采用现代治疗策略，儿童霍奇金淋巴瘤治愈率达90%，骨髓阳性的4期经典混合型霍奇金淋巴瘤亦能治愈，但仍有10%至20%的复发率，疾病分期、巨大肿块、B症状（发热、体重下降和多汗）和早期疗效是重要预后因素。

Q：男孩，2岁9个月，急性淋巴白血病。目前维持阶段，11个月确诊时患有肺炎，融合基因MLL-AF9阳性，脑白，在青岛采用GCCC2015方案治疗，治疗4个月时肺部真菌感染，耽误上疗15天。

　　治疗7个月时，轮状病毒感染，耽误上疗15天，除治疗过程中除感染外，其它还算顺利。2019年3月13日检测骨穿残留跟基因都为阴性，脑脊液流式也正常。目前治疗已经接近2年，什么时候移植合适？我们这种情况治愈率有多高？

A：并非所有高危急淋都需要移植，移植指征：d33天骨髓形态未达到缓解；巩固治疗前MRD≥10-3；t (9:22)（BCR/ABL）或t(4:11)（MLL/AF4）异常，伴MRD监测评估为高危，才需要接受造血干细胞移植。

　　移植时机可以选择在巩固治疗3疗程后进行。GD2008ALL方案治疗高危急淋的6年无病生存率是62%，结合造血干细胞移植可以提高生存率约20%。

Q：男孩5岁，儿童急淋，现治疗第二年维持中。第一疗程柔红霉素、环磷酰胺、长春地辛、培门冬；第二疗程阿糖胞苷；第3~6疗是大剂量MTX；第7疗培门冬；第8疗是阿糖胞苷；第9疗是培门冬；第10疗阿糖胞苷；第11疗是大剂量MTX，现在维持中。请问急淋B标危治愈率是多少？三年共需要多少疗程？

A：GD2002ALL方案治疗标危急淋取得6年无病生存率83%的良好成绩，总疗程为2年，包括诱导治疗、巩固治疗、再诱导治疗和维持治疗。

Q：男孩，2018年12月11日确诊淋巴细胞白血病-高危组，确诊原因泼尼松预实验不良，SIL-TAL1基因阳性，治疗第19天，MDR为0.19%，骨穿结果1.5%，外周血正常，医生说效果缓解，治疗46天，MRD为0，骨穿结果为4.8%未见异常细胞，外周血正常，12周缓解结果也正常。

　　期间采集胞兄血型全相合，目前依照白血病诊疗规范VDLP方案进行中。请问医生T系高危急淋的治愈率是多少？若选择移植，最佳时间是什么时候？有没有新的治疗方案或药物？

A：GD2008ALL方案治疗高危急淋的6年无病生存率是62%，结合造血干细胞移植可以提高生存率约20%。移植时机可以选择在巩固治疗3疗程后进行。西达本胺片治疗复发或难治的T系高危急淋部分有效。

Q：男孩，2019年1月16日因感冒血常规检查发现血小板低，2万，收治入院。入院激素治疗后恢复正常出院。3月6日感冒再次降至2万，入院，口服强的松早3晚2片，一个星期后出院，血小板6.8万；口服强的松3片，一个星期后血小板再次降至1.5万。

　　现就医口服艾曲波帕每日1片，加强的松3片一星期，期间又感冒了，复查血小板3万。是否可以治愈？怎么样的治疗方案比较好？

A：血小板减少的原因需要弄清楚，建议完善检查，做EBV、CMV等能引起血小板减少的感染检测，血小板抗体、患儿免疫功能检测和骨髓检查等，明确病因，才能有效治疗。

　　目前，免疫性血小板减少是最常见的，每次感染都有可能加重血小板减少，故防治感染很重要。丙种球蛋白和糖皮质激素是一线药，还可以采用其他免疫抑制剂、血小板生成素受体激动剂、抗-D免疫球蛋白、重组干扰素等治疗。

　　大部分是可治愈的，到6个月时血小板仍少于2万的仅占10%，有研究发现在慢性者中50%至60%在5年内可恢复正常。3%的小儿ITP为自身免疫性疾病的前驱症状，经数月至数年发生SLE及类风湿病等。

Q：女孩，2岁半时确诊神经母细胞瘤，现5岁，已结疗。6次化疗加手术，14次放疗。二胎存脐带血时做了基因检测，慢性粒白血病高风险，这个高风险是什么意思？结疗后孩子还是说肚子疼为什么？

A：基因检测表现慢性粒细胞白血病高风险，由于没有提供具体的阳性基因，暂时无法评判。但是如果是明确某个疾病的高风险，只能说明该小孩可能会在某些因素比如放射线、毒物等的刺激下发病的几率较正常人会增高。

　　神经母细胞瘤患儿做了手术，如果是腹部的手术，术后数年都可能会出现反复的腹痛，这种情况大多数是因为腹部手术后引起的肠系膜黏连，严重时会继发肠梗阻。

　　如果腹痛剧烈要立即去医院检查排除肠梗阻的情况。平时日常中注意饮食，吃一些清淡的、易消化的食物。

Q：女孩5岁，诊断为胚胎性肿瘤，已经手术，切除得非常干净。发生呕吐、左腿跨越式步伐，按照消化科、腿部骨科和腓神经检查，后又发生呕吐，医院认为是脑膜炎，结果做CT后发现右顶叶有肿瘤并有脑积水。

　　胚胎性肿瘤（PNET）针对预后不好的问题，现在有什么好的解决方法吗？比如有没有适合儿童的靶向药物？PNET儿童在切除干净的情况下配合化放疗，能达到临床治愈的可能性有多大？

A：原发性神经外胚层肿瘤（CNS PNET），目前是采用以手术为基础，包括放疗、化疗在内的综合治疗。肿瘤是否有远处转移及患者年龄、手术是否完全切除和术后有无放疗和化疗，是影响CNS PNET预后的关键因素。

　　建议送病理标本做基因全外显子检测，可能发现可以指导靶向治疗的基因突变。PNET儿童在切除干净情况下配合化放疗，能达到临床治愈的可能，3年的无病生存率可以达到79%。

Q：男孩，四岁半，确诊脑干肿瘤，DIPG立体活检，核磁共振增强显示。孩子还有希望吗？该如何治疗？

A：随着影像学的发展和外科技术的进步，脑干胶质瘤分成弥漫性脑桥占位和非弥漫性占位两类，依据不同类型，选择手术、放疗、化疗或综合治疗，脑干胶质瘤手术切除的适应症主要是起源于脑干的局限性肿瘤。

　　非弥漫性脑干胶质瘤手术治疗效果较好，弥漫性脑桥占位手术治疗效果欠佳。

　　标准的外放疗已经成为脑干胶质瘤治疗的一种主要方法，弥漫性脑桥胶质瘤放疗效果欠理想，因而放疗外科主要用于治疗局限性脑干胶质瘤；非弥漫性脑干胶质瘤放疗之前常常先予以观察或行手术治疗。

　　而对于复发或者继续生长的脑干胶质瘤可以首选放疗。放疗确实能缓解脑干胶质瘤症状。

　　许多化疗药物被单独或者联合用来治疗脑干胶质瘤，对弥漫性脑干胶质瘤予以放疗+化疗、放疗+化疗+他莫昔芬、替莫唑胺治疗，可以取得改善生存期的效果。

Q：男孩，4岁4个月，急性淋巴白血病L2，目前三疗甲氨蝶呤。1月14日入院，开始进行诱导，19天骨穿0.09微残，骨髓涂片完全缓解但tel阳性还未彻底转阴，并且有约占16%的阳性CRLF2疑似基因重排。查了CRLF2定量都是低表达，内部对照都是阴性。46天完全缓解所有的。

　　我想请问刚进去的时候医生说我们有tel阳性基因，代表预后很好，按低危治疗走的，结果查的骨穿显示有CRLF2疑似基因重排约占16%阳性，可是查了都是低表达，但是19天未完全缓解，把我们升为中危。但是我对这个CRLF2很疑问，这个基因是危险基因吗？为什么显示说约占16%阳性，查了又都是低表达，是否有基因缺失？预后影响大不大？

A：CRLF2基因重排表现为易位、基因缺失、错义突变三种情况，如果阳性比例为16%明确肯定是异常的。多数文献报道CRLF2高表达与不良预后相关，但是全世界公认的协作组并没有将CRLF2列入分期相关的基因，所以该患儿初发时评估为标危，CRLF2阳性应该升级为中危。

Q：女孩，5岁9个月，2018年6月27日腰部疼痛，住院检查。三系低，后确诊ALL。强化核磁后，腰部、骶骨均有肿瘤，胸椎椎体及附件信号明显不均匀增高。

　　33天完全缓解，基因没有异常。经九个月化疗，3个柔红引导；2个CAM，1个大剂量后因腰部肿瘤没有完全消失升高危，决定上撇6个。

　　6撇结束，照PCT颈椎、胸10-12，骶骨有放射性浓聚。照核磁颈1-2，水平椎旁软组织内异常强化影，颈段脊膜线样强化影，胸椎10-11水平脊髓内小片长T2信号影，胸段脊膜线样强化影，左侧额骨、骶骨双侧小片异常强化影。

　　您好，孩子进来的时候胸没有肿瘤只是信号异常增高，也没有显影，颈椎没有照，经过九个月化疗为什么会有显影。腰部肿瘤都消失了，显影是又长其它肿瘤了？还是复发了？神经科说椎管内没有问题。有什么更好的治疗方法吗？用移植吗？感谢!

A：患儿起病时就腰部和骶部有占位性肿物，可能是淋巴母细胞淋巴瘤有骨髓侵犯，因为骨髓原幼淋细胞超过25%，所以诊断ALL。

　　根据她的疗效判断，除了要看骨髓是否完全缓解及MRD水平，还要看占位性肿物变化情况，如果在33天占位性肿物缩小没有超过70%，诱导CAM结束时通过PETCT或肿物活检证实残余肿物仍有活性，才定为高危。

　　关于显影的问题，需要进行PETCT复查，比较占位性肿物活性变化，甚至对占位性肿物手术切除或活检才能明确。如果在化疗9个月PETCT或肿物活检提示仍有活性或复发，这种预后不好，建议接受移植可以改善预后。

Q：男孩，2岁3个月，渐变性大细胞淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤ALK阳性。上周二做磁共振发现肿瘤，上周四做手术，今天出的病理结果。请问有没有好的治疗方案建议，谢谢，非常感谢！

A：间变性大细胞淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤ALK阳性，目前倾向采用类似成熟B细胞性非霍奇金淋巴瘤短疗程化疗方案，早期局限期患者预后好，采用低强度化疗，5年无事件生存率85%以上；晚期广泛期患者，5年无事件生存率65%~75%。近年来研究出两种靶向药物可以治疗ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤，一种是ALK酪氨酸激酶抑制剂克唑替尼，另一种是CD30单抗。

Q：男，3岁10个月，确诊急性B淋巴母细胞白血病（初诊融合基因为tel阳性）。在福建某医院治疗，目前第九疗，入院染色体未培养成功，15天残留0.32%，染色体4个，33天未检残留，第一疗因腹泻50天，57天之后才开始第二疗。按当地中危治疗。

　　请问，二疗、五疗、八疗阿糖是门诊静脉滴注，每天一次，配250ml葡萄糖，滴注时间2.5h。后听医生说滴注时间越慢越好，请问这样会影响效果吗？第一疗与第二疗间隔时间57天，会不会影响整体治疗效果？感谢！

A：患儿确诊急性B淋巴母细胞白血病，初诊融合基因为tel阳性，该基因对预后有良好影响。如果MRD结果准确，15天残留0.32%，超过0.1%，按中危治疗是正确的。

　　阿糖胞苷门诊静脉滴注，这可能是某个研究的提示，并不是世界公认用法，取得很好疗效的欧洲BFM方案及我们的GD2008ALL方案，诱导化疗时阿糖胞苷是静脉推注或皮下注射。

　　化疗后因为骨髓抑制时间过长、合并严重化疗毒副作用和/或合并严重感染，会导致2个疗程间隔时间过长，特别是多次出现这种2个疗程间隔时间过长，可能对预后有不良影响。

Q：男孩，4岁6个月，确诊急性淋巴细胞白血病B型，目前第三个疗。前期诱导泼尼松试验不良，15天骨穿细胞形态7%，33天骨穿残留<0.01%，TEL-AML基因阳性，第一个疗程结束基因转阴，现在高危组！请问TEL-AML是一个什么基因？对治疗和预后有什么影响？高危组复发率是不是特别高？

A：根据国内外研究表明TEL-AML融合基因阳性的儿童急性淋巴细胞白血病预后及疗效较好，但是部分学者认为TEL-AML融合基因阳性和其他急性淋巴细胞白血病的复发率是相似的，因此，TEL-AML融合基因是否能作为独立预后指标以及其化疗疗效较好的确切机制等问题有待于今后更广泛和更深入的研究。高危ALL的5年无事件生存率（EFS）为46%~76%，复发率较高。

Q：七岁男孩，确诊横纹肌肿瘤，6次化疗效果不好。横纹肌肿瘤是不是很难治好，预后极差？

A：横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma，RMS)是发生自胚胎间叶组织的恶性肿瘤，占儿童实体肿瘤的15％，软组织肉瘤的50％。RMS临床表现的多样性、病理改变的多重性以及发病部位的不同，使其成为小儿肿瘤中最复杂的一种。

　　手术切除、化疗和放疗是RMS的主要治疗手段。随着化疗方案的不断改进，中低危患者生存率可提高到70％～80％。尽管积极治疗，高危及转移性疾病患者的5年生存率仍然只有30％，预后较差。

Q：想咨询翁老师，儿童急淋B初诊低危，超二倍染色体，基因阴性，停药14个月后骨髓复发，这次染色体及基因检测结果还没出来。

　　如果染色体及基因无高危因素，再次化疗治愈率大概有多少？目前的CAR-T技术，如果不桥接移植，是否可以持续缓解？CAR-T以后B细胞是不是会一直长不出来，一直需要输丙球？非常感谢！

A：儿童急淋B初诊低危，超二倍染色体，基因阴性，停药14个月后骨髓复发，按ALL-REZ BFM 2002复发方案，属于晚期非T-ALL骨髓复发、S2组，该组患者的5年无事件存活率接近45%，可以通过监测MRD来判断移植适应症。

　　目前的CAR-T技术，如果不桥接移植，有可以持续缓解的病例，但国内的CAR-T输入体内后有部分在监测时较快消失，缓解后需要桥接移植，提高根治率。目前治疗B-ALL的CAR-T很多是针对CD19细胞，可以导致CAR-T以后B细胞较长时间长不出来，需要输丙球防治感染。

Q：大夫您好，孩子急淋B标危，今年5月骨穿查出急性造血停滞，然后停药打EPO后恢复。7月份开始维持，吃巯嘌呤，打甲氨蝶呤、长春地辛，血红蛋白一直下降，每隔一两周就要输一次血。我们这边大夫没有什么好办法，就让打EPO，但是没有效果。是什么原因导致的？有什么解决的办法没有？我们特别着急，这种情况大夫说比较少见。

A：家长您好，由于没有提供具体的方案及治疗阶段，我们只能估计引起急性造血停滞的原因。感染、药物、射线、重症肝炎等均能导致急性造血停滞，针对该患儿的病情是药物所致的可能性较大，可予以停药后观察1个月，如果骨髓仍然不能好转，造血干细胞移植是可以选择的治疗手段。