“120万一针抗癌药”的新闻刷爆朋友圈、短视频。很多家长群里，也有很多热烈的讨论。在后台，也时常有人留言询问“打一针可以治好癌症是真的吗？”

       其实，这不是什么新鲜事，这正是我们之前提过的CAR-T疗法。

       当然，当时这个疗法只在美国有，直到去年才有两款产品在中国正式获批上市，也因此引起了大众和众多患者的关注。

       本期科普课堂，治中博士在“向日葵儿童”视频号直播间和大家入聊了聊CAR-T治疗那些事儿，来跟我们一起走入直播间，听听他是怎么说的吧~

​        就在去年的5月10日，这个叫Emily的小姑娘刚刚发了她最新的照片，2022年是她接受CAR-T治疗后的第十年，复查依然是没有任何的肿瘤细胞，这是一个重大的里程碑事件。

​

      本节课就给大家简单介绍下CAR-T治疗背后的一些基本科学理论，以及它面临的一些挑战。

       首先讲讲免疫细胞。大家可能知道免疫T细胞是可以杀死癌细胞的，CAR-T，也就是一种T细胞。

       下面这张图中，绿色的是癌细胞， 粉色的是免疫T细胞，三个免疫T细胞在攻击一个癌细胞，这就像是一群狮子在围猎一只大斑马一样，T细胞对于癌细胞的杀伤力是非常强的。

​

       但是有个特别重要的前提，就是免疫T细胞必须要识别出癌细胞。

       T细胞能杀死癌细胞的同时不伤害正常细胞，就在于它要识别这是一个癌细胞。当T细胞识别癌细胞以后，就伸出一个触手，进行攻击，最后癌细胞就死掉了。通常T细胞不会和它同归于尽，有可能还能继续去杀死别的癌细胞。

​

       那么免疫T细胞是怎么识别和杀伤癌细胞的呢？这里有一组非常关键的概念叫受体和抗原，免疫T细胞上有这种长得像螃蟹爪一样的东西，称之为受体，它能够去识别不同细胞表面的一些抗原，如果识别出这是一个坏细胞，就会出手把它干掉。

​

       所以如果癌细胞表面有一些特殊抗原的话，免疫T细胞正好配上时就会启动攻击，把癌细胞杀死。

       对于被感染了的正常细胞也是如此。比如说如果感染了新冠病毒，那有可能被感染的细胞表面就会出现一些特殊的抗原，免疫T细胞识别后就会去杀伤这些出问题的细胞，同时把病毒清理掉。

       还有一个非常重要的概念：不同的免疫T细胞识别的“坏蛋”是不一样的（图中用不同的颜色来表示），也就是说不同的免疫细胞表面的识别受体具有特异性，所以能识别的东西也不一样，有的能识别细菌，有的能识别病毒等等。

​

       然而人体内的免疫细胞虽然非常多，但是能特异性识别癌细胞的免疫细胞是非常少的，绝大多数免疫细胞只能杀死细菌和病毒。有人做过研究，在人体内，即使在肿瘤患者体内，99.99%甚至更多的免疫T细胞都是没有办法识别癌细胞的。

       其实也可以理解，在人类进化过程中，有很长一段时间是在野外生存，人更怕的不是癌症，而是细菌和病毒等等的感染，所以人体内的很多T细胞其实是来识别和清除细菌和病毒的。

第一个吃螃蟹的孩子

       CAR-T说白了就是能让本来不识别癌细胞的免疫T细胞获得识别癌细胞的能力。怎么实现的呢？就是给免疫T细胞加一个能够识别癌细胞表面抗原的嵌合抗原受体。

       下图是一个比较直观的CAR-T治疗流程。首先是采血，通常是从患者体内，现在也有可能从脐带血，或其他供体来源采集到T细胞，再用一些基因工程的办法给它加上人造的表面受体，然后大量扩增这种能够特异性识别癌细胞的 T细胞，通过制备成能够回输给患者的细胞制品。

​

       第一个临床成功且上市的CAR-T疗法的靶点是CD19，也就是给T细胞加上了一个能够识别CD19蛋白的受体。CAR-T疗法成绩确实非常优异，在一项研究中，75位已经标准治疗失败的儿童和年轻患者，且61%接受过骨髓移植，用了CAR-T以后，三个月的缓解率达到了81%，一年的生存率达到了76%，这是一个巨大突破。

       第一个吃螃蟹的孩子就是一开始提到的Emily，她在2012年的时候，经过两次化疗后都耐药了，基本就要放弃治疗了，但是正好遇上了CAR-T疗法在美国进行临床试验，她就成为了全世界第一个尝试CAR-T疗法的孩子。

       Emily的家长也特别开明，一直允许对她进行跟踪拍摄，也因此让我们看到了很多非常珍贵的照片和资料。更为重要的是，她遇到了一个好医生，当时尝试CAR-T治疗时，其实回输以后产生了非常强的副作用，她是高烧昏迷不醒的状态。

       后来在医生的努力下，找到了对症的药物，烧退了以后，很快她的肿瘤也完全消失了，一个多月以后，她就出院回家正常上学去了。在2013年也就是治疗后的一年，她回去复查时拍下了一张张非常经典的照片，就是1 year cancer free，鼓舞了全世界的白血病患儿家庭。

​

       后来Emily每年都会拍一张照片发到网上，今年也刚好拍到第十年，所以能看到一个几乎已经在死亡线上的小女孩，因为这样一个新型疗法就恢复健康了，非常振奋人心。

​

       Emily一家还做了一件很了不起的事。在Emily治疗期间，她的爸爸妈妈不仅一直陪伴她度过这段非常艰难的时期，还在她康复以后，成立了一个以她命名的基金会（Emily Whitehead Foundation），他们的梦想就是推动更多的儿童肿瘤的新药研发，找到毒性更小、疗效更好的治疗方法，包括免疫治疗。

       Emily的故事让全世界更多的人了解了CAR-T疗法是什么，以及为什么要支持科研。

       现在获批上市的CAR-T疗法在美国有6个，中国有2个，针对的靶点是CD19和BCMA这2个。以CD19为靶点的CAR-T主要针对白血病和淋巴瘤的治疗，因为CD19主要表达在这些肿瘤细胞上；以BCMA为靶点的主要针对多发性骨髓瘤。

       无论是白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤都属于血液系统的肿瘤，在实体瘤上最近看到了一些突破，但都还处于早期的临床研究阶段。

​

       可能有人会问了，为什么没有开发出更多的靶点呢？这是因为人体的所有肿瘤细胞都是由正常细胞突变而来，所以它和正常细胞的区别其实非常小，非常难以找到只有肿瘤表达而正常细胞不表达的靶点。

       其实CD19和BCMA也有一些正常细胞会表达，但为什么能成功开发成疗法？这是因为表达它们的正常细胞即使在短期内被杀伤，人体还是能够存活的。

       因此，如果有一个很强的免疫细胞疗法，一旦表达了一个能识别到正常细胞上面抗原的受体时，就像一个特种兵在平民群里面进行无差别扫射，显然是得不偿失。

CAR-T疗法有副作用吗

       我们以已经上市的CD19 CAR-T疗法为例，它也是有明显的副作用的，这也是很多CAR-T疗法的共性。最典型的一种副作用叫细胞因子风暴，原因就是当免疫细胞大量进入人体，开始杀伤癌细胞的时候，会释放出一些细胞因子，来召唤更多的免疫细胞杀伤这些癌细胞，这本质上是好事，但一旦太强，体内的免疫系统就会爆炸。

       如果免疫细胞在各个地方都引起了细胞因子的爆发，就像全身引爆炸弹，人体就会出现发热、低血压等各种严重的副作用。但现在我们知道了很多副作用的发生是和细胞因子的大量释放有关系，就可以用一些药物把它控制住。

       还有一种副作用是神经系统的毒性，可能也是免疫反应增强以后导致的。轻一点的症状可能表现为情绪激动或者癫痫等，比较严重的会出现脑水肿，可能会有生命危险。

       以CD19为靶点的CAR-T疗法还有一点比较特殊的是会引起B细胞发育不全，因为正常的B细胞上面也表达CD19，所以 CD19 CAR-T也会杀死正常的B细胞。B细胞在体内是负责产生抗体的，所以经过CD19 CAR-T治疗的患者，需要经常输入免疫球蛋白来补充体内这类免疫系统功能的缺失。

       有人问B细胞发育不全，是不是终身的？不同的人会不一样，取决于CAR-T细胞在体内存在多久，如果它终身存在，有可能B细胞会很长时间都处于缺失的状态，至于是不是终身现在也不好说。如果CD19 CAR-T细胞在体内存活一阵就没了，那么B细胞可能会慢慢恢复。

       所以CAR-T疗法不是说有百利而无一害的，这个大家一定要清楚。

       虽然这些副作用可能很严重、甚至致命，但为什么还是推荐大家在有需要时可以用CAR-T呢？因为这些副作用是可控的，随着对它们认识的加深，只要对症处理，通常可逆可管控。

​

CAR-T疗法会产生耐药吗

       CAR-T和别的药物一样，有可能会出现耐药。因为肿瘤细胞非常的聪明，本质上就是一个想要在人体内存活、不断演化的一种独立个体，它总是和各种想消灭它的东西进行抗争，寻找生存机会。

       下面这张图比较直观，科学家给最左边的绿色CAR-T细胞加了东西，让它能够识别肿瘤细胞表面的CD19。但有的肿瘤细胞很聪明，它直接不表达CD19了，就不能被识别出来，可能就活下来了。

​

       有的时候一个肿瘤细胞甚至彻底变成了另外一种肿瘤细胞。比如说儿童的急淋白血病，可能直接变成急髓白血病，这样的话也会导致抗原的丢失，从而产生耐药。

       当然还有一些别的原因导致耐药，但丢失表面抗原是最常见的。这也是为什么在进行CAR-T治疗之前，医生会看你的肿瘤表面有多少比例表达这些抗原，如果有20%-30%的肿瘤都不表达CD19的话，用CAR-T的效果肯定不好，因为这些肿瘤一定会耐药复发。

       但是大家要相信，魔高一尺，道高一丈。科学家也在不停地开发新型的CAR-T来对抗耐药。比如儿童急淋，它不仅表达CD19，还表达比如CD20、CD22这些抗原，所以现在有人想到把两个CAR加在同一个细胞上面，让细胞既能识别CD19，又能识别CD22，同时进行杀伤，这种叫双靶向CAR。它不仅在这种情况下有用，如果一个癌细胞既有CD19又有CD22，但是正常细胞只有CD19时，就能产生更好的特异性，减少副作用。

       有一个早期的临床研究展示过CD22 CAR-T对于 CD19 CAR-T耐药患者的效果，88%的患者在CD19 CAR-T耐药以后再接受CD22 CAR-T时，完全缓解率高达70%。

​

课堂小结

       第一，免疫细胞包括免疫T细胞有非常强的对抗癌细胞的能力，但是天然的能抗癌的T细胞比例很低，主要是因为我们进化中没必要在体内存那么多抗癌的T细胞。

       第二，CAR-T是一种经过基因改造，能够特异性识别癌细胞的免疫T细胞。

       第三，CAR-T对一部分的血液肿瘤，包括儿童的急淋白血病效果是特别显著的，但需要谨慎地使用。一是因为CAR-T特别的贵，如果是正式上市的产品，在美国大概一个疗程40多万美金，接近300万人民币。中国的产品要便宜很多，但目前依然要100多万人民币。这背后的原因主要是因为它的生产和临床研究成本特别高，相当于每一个CAR-T都是单独为一个患者定制的产品。

       CAR-T的副作用其实还是比较显著的，不仅可能有比较严重的细胞因子风暴，而且还有可能有长期的B细胞缺失等等，所以在现有情况下，对于儿童白血病肯定不会优先用CAR-T，它往往都是获批在复发难治的患者中应用。

       至于未来CAR-T会不会成为一线治疗，我觉得现有的这种CAR-T肯定是不会的，主要是因为它的性价比和副作用的问题。但它也在不停的优化，已经有人在研发一些副作用更小、或者成本更低的CAR-T产品了。如果这种疗法更安全，效果更好，成本又更低的话，当然是可以考虑变为一线治疗的。

       第四，现在还有很多新型的CAR-T正在研发中，有望带来更多临床治愈的机会，近期也看到《自然医学》杂志上发表了来自中国的一个针对胃癌的CAR-T治疗的早期研究结果，第一次在实体瘤上看到了CAR-T的疗效，有一部分的患者能获益，也是挺让人欣喜的。现在的问题是获益的持续时间比较短，所以肯定还需要做更多的研究，包括联合用药等等。

       但无论如何我相信随着越来越多人投入到这个领域，技术越来越成熟，CAR-T疗法或者更多的细胞疗法，一定会取得更好的结果，未来一定能突破至少一部分的实体瘤。

       除了T细胞，我们还有NK细胞、巨噬细胞等免疫细胞有待开发，现在各种各样的生物技术公司正在如火如荼的开展研究，如果目前暂时还不能用上CAR-T疗法，也不要灰心，有很多人在努力，先用现有的治疗方式把肿瘤控制好，坚持下去，也许几年以后新型的疗法就会给大家带来治疗的新希望。

Q&A

       Q: 为什么有些 CAR-T要120万，有一些就不收费或者费用很少？这些CAR-T有什么区别？

       A: 现在国内上市的CAR-T产品只有两个，收费确实是120万，因为是按照严格的临床试验申报-审批-上市这个流程走的。但是目前国内很多医院在做的CAR-T治疗属于临床试验，是不收费的，因为它是没有正式上市的产品，只是和CAR-T相关的一些检查可能会收费。

       上市的CAR-T跟临床试验阶段的CAR-T肯定是有区别的。最大的区别在于上市的CAR-T是按照药品工业流程来生产的，生产过程中用的所有原料，包括基因改造、培养细胞的原料，都有非常严格的要求，所以导致它成本很高，非常昂贵；另外就是它的安全性和有效性数据也是经过验证的。

       价格昂贵的问题大家可以这样理解，CAR-T现在刚上市，相当于一种奢侈品，就像我们最开始有电脑一样，它就是很贵的，但随着产品越来越多、用的人越来越多、技术越来越成熟，价格就会逐渐降低。

所以如果有一个靠谱的医院有免费用CAR-T的机会，尤其在经济条件不宽裕的情况下，我个人还是推荐大家去尝试的。

       Q: 能否介绍一下双抗治疗？

       A: 双抗治疗在中国和美国都有上市的药物，第一个是针对CD3和CD19的双特异性抗体，它和CAR-T的区别在于它是一种药，这个药可以一边结合CD3，也就是免疫细胞，一边结合CD19，也就是癌细胞，就像一个链条一样，把癌细胞和免疫细胞拉在一起，这是它的作用机制。

       作为一种药物，它的成本也相对更低一些，操作起来会更容易，但是它和CAR-T之间有点竞争关系。比如一旦用了双抗耐药以后，癌细胞往往就不表达CD19了，你就不能再用CAR-T了，反过来也是这样。

       所以选用哪一种往往取决于医生对于哪一种疗法更加熟悉、或者哪一种有更多的数据。

课程讲师｜李治中
拾玉儿童公益基金会秘书长
杜克大学癌症生物学博士
课程开发助教｜左佳
文字内容整理｜夏雨
排版｜一萌