黎阳教授：如何坚守标准治疗，达到最佳生存率

上期《专家来了》有幸邀请到中山大学孙逸仙纪念医院儿童医学中心副主任、肿瘤科主任黎阳教授带来“基于临床研究浅谈高危NB综合治疗体系建设”的专题直播。

目前，神经母细胞瘤（NB）的规范化治疗国内是有专家共识的，但是我们在临床工作中发现，很多患儿家长在首次诱导化疗取得完全缓解之后，并没有进入到自体或异基因的造血干细胞移植环节，而是去了其他的药物临床试验或免疫治疗。到了后期，很多孩子都复发了，这个时候再用回常规化疗的治疗方案想再次诱导缓解就非常困难了。所以，今天我特别想跟大家分享的就是，我们应该怎样坚守标准化的治疗，达到最佳生存率。

第一项研究：

ATO联合化疗治疗4/M期神经母细胞瘤

目前一个公认的结论是，神经母细胞瘤的诱导化疗结束（EOI）时的疗效，直接决定了最终的预后——疗效越好、长期存活的机会就越大，优良的化疗效果也为后期的巩固治疗和免疫维持治疗提供了保证。

对于神经母细胞瘤的化疗方案，目前三大主流的高危NB诱导化疗方案分别为美国的儿童肿瘤协作组（也就是COG方案）、国际儿童肿瘤学欧洲NB研究组SIOPEN的快速COJEC方案以及美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的N7方案。

不同的方案其实大同小异，值得一提的是，在SIOPEN的rCOJEC方案中，去除了多柔比星，使用了总剂量更低的顺铂，因此化疗毒性相对降低了。但很遗憾的是，诱导结束时的疗效明显低于N7方案。

我们中心现在牵头了一项三氧化二砷（ATO）联合化疗治疗4/M期神经母细胞瘤的前瞻性、全国多中心协作临床研究，用于评估新型诱导化疗方案的疗效；目前已经实施了三年多，中文版的论文在今年10月的《中华儿科杂志》发表，之所以选择用中文首发，也是为了让更多的患儿家长能够查阅。

三氧化二砷联合化疗用于神经母细胞瘤的治疗，其实已经进行了很多年，2016年，我们就首次在复发难治的神经母细胞瘤中证实了其有效性。2018年，我们开展的一项非随机对照的临床研究发现，加上三氧化砷的治疗方案带来的客观缓解率（ORR）比常规化疗的对照组提升了接近40%。   同时我们也做了很多的三氧化砷治疗神经母细胞瘤的基础研究，证实它可以通过非常多的杀伤机制，包括我们首次发现三氧化二砷可以在神经母细胞瘤肿瘤细胞中诱导铁死亡来提升疗效。从我们的这些基础和临床研究来看，三氧化二砷联合化疗是治疗高危神经母细胞瘤十分确定及有效的手段。

我们的方案其实就是在N7的方案基础上做了一点改良，因为原方案环磷酰胺的量非常大，很多患儿是没办法耐受的，骨髓抑制非常厉害，增加了化疗毒性和感染率，甚至增加了死亡率。于是在我们的改良方案中，将环磷酰胺的量减少了，增加了2个疗程的CT方案（环磷酰胺/拓扑替康），CT方案现在证实是神经母细胞瘤复发难治病人再诱导治疗里疗效最好的方案。

在这项研究里，MYCN扩增病人的比例非常高，有41.8%，也就是说很多病人是高危难治的。67 例初治高危神经母细胞瘤患儿在诱导化疗结束时进行疗效分析，其中33 例完全缓解、29 例部分缓解、1 例疾病稳定、4 例疾病进展；客观缓解率（ORR）为93%（62/67），完全缓解率（CRR）为49%（33/67），疾病控制率（DCR）为94%（63/67）。从我们这项临床研究结果来看，完全缓解率（CRR）接近50%，目前来说这一项指标高于世界主流协作组和国内共识方案的疗效结果。且本研究中近一半神经母细胞瘤患儿存在MYCN 基因扩增，明显高于同类研究的人群特征，MYCN本是影响疗效的主要危险因素，但ATO联合改良 N7 诱导方案在伴有 MYCN 扩增的高危神经母细胞瘤中仍获得较高的疗效反应率，并且在本研究中MYCN基因阳性率在治疗有反应组及治疗无反应组间的差异无统计学意义，由此可见MYCN基因扩增在本研究中并不表现为一个高危因素，进一步证明了三氧化二砷在高危神经母细胞瘤患儿中的应用价值。

该项研究也显示，使用三氧化二砷联合改良N7方案诱导化疗的高危神经母细胞瘤患儿如果接受造血干细胞移植巩固治疗，5年总生存率也可以达到80%以上，显示了优良的诱导化疗方案及造血干细胞移植巩固治疗对提高患儿生存率的重要性。

第二项研究：

异基因造血干细胞移植治疗儿童4/M期神经母细胞瘤

在2019年我们刚开始进行异基因造血干细胞移植来治疗高危神经母细胞瘤的临床研究时，我们用的是环磷酰胺和拓扑替康的药物组合来做预处理，因为当时马法兰和塞替派在国内还没有上市；共做了28例病人，入组的难治病例的比例非常高，MYCN扩增的病人占到50%。按照接受移植供体来源不同分为非血缘（异基因）脐血移植（UCBT）和外周血干细胞移植（PBSCT）；异基因脐血移植23 例，异基因外周血干细胞移植5 例。异基因脐血移植主要采用氟达拉滨（Flu）+白消安（BU）+环磷酰胺（Cy）+拓扑替康（TPT）预处理方案；异基因外周血干细胞移植采用Flu+Bu+马法兰（Mel）有/或无塞替哌（TT）+抗人胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）预处理方案。其中23例异基因脐血移植患儿中有6例采用类似外周血干细胞移植的Flu+Bu+Mel+TT预处理方案。

随访截止至 2023年9月，初步临床结果显示：28 例患儿均顺利植入，无一例植入失败，28 例患儿存活 22 例，3 年累计 OS、EFS及DFS 分别为：（72.8±10.4）%、（49.4±11.0）%及（54.8±11.9）%；9 例（32.1%）患儿复发，中位复发时间为异基因造血干细胞移植后 10.5（2～24）个月。但本临床研究的III-IV 度急性移植物抗宿主病（aGVHD）发生率高，约 46% （13/28），且发生重度急性移植物抗宿主病的患儿仍有复发，提示异基因造血干细胞移植后治疗 4/M 期 NB患者是有效的且总体可耐受，但严重急性移植物抗宿主病发生率较高，且其发生不像接受异基因造血干细胞移植的白血病那样并不能预防神经母细胞瘤的复发，反而会影响神经母细胞瘤患儿的生存。   将本研究的数据进一步分组，发现23例异基因脐血移植病例中，使用Flu+Bu+CTX+TPT预处理方案，复发率为29.1%，3年的无病生存率只有近40%；而使用Flu+Bu+TT+Mel预处理方案，无一例复发，3年的无病生存率为100%。此外，我们也观察到11例使用含TT+Mel预处理方案的病人中，其中5例为异基因外周血干细胞移植，6例为异基因脐血移植；结果显示，使用外周血干细胞供体来源的病人，复发率高达40%，而选择异基因脐血供体来源的病人，无一例复发。我们的研究提示采用含Mel+TT的预处理方案的异基因脐血移植可以明显地减少复发，改善总体预后。

可见，高危神经母细胞瘤患儿如果选择了正确的治疗路径其实总体预后并没有那么悲观，很多病人都有非常高的救治机会，但是前提是按照标准的路径来走，千万不要刚刚缓解了就去尝试别的方案，很可能试来试去反而无药可治了。

复发难治的神经母细胞瘤

面临的最大挑战是什么？

在复发难治的神经母细胞瘤中，目前最大的挑战是治疗后的骨髓残留、骨残留和中枢残留，尤其后面两类，现有的控制手段是非常有限的。   

我们经常遇到家长说孩子骨残留比较多，想去做免疫治疗，我一般会告诉家长，不如把这个钱留下来，用来做异基因移植，看能不能控制，实在不行再考虑免疫。

因为不管是哪个地方的残留，首先依赖的仍然是有效的化疗，不要去试一些疗效并不确定的新药。这个是非常重要的，一旦时间被耽误，后面的治疗就非常困难了。

其实，越是化疗难治，小分子靶向药物的效果越差，这是神经母细胞瘤的一个特征，我们把这叫做多信号通路活化的“墨菲定律”。

高危神母越拖延、越难治，甚至会最终失去救治机会，为什么会这样呢？

简而言之，在肿瘤进展和治疗过程中，随着化疗进程，病人会出现平行进化、趋同进化和分子进化，一类致癌基因会出现十几个分支和克隆，那就无法再依靠单一信号通路的靶向抑制来控制疾病进展了。而且非常重要的是，这一类致癌基因的进化不是由化疗所导致的，而是肿瘤细胞本就存在的。所以在NB的治疗里或许也存在“宿命论”——治疗效果好不好或许是命运决定的，因为有些天生的基因背景就已经决定了如此。

另外，肿瘤细胞也可能出现间质转化（RAS-MAPK通路调控），最终导致耐药、肾上腺摄取能力及GD2抗原丢失（用MIBG放疗以及GD2抗体免疫治疗的机会都丧失！），所以我们一直强调，治疗路径及流程实施每一步都要精益求精及迅速完成。

•经过临床实践的疗效验证、经济可行，能让多数患儿受益；•每个阶段的治疗目标都应该是尽可能尝试去治愈（Cure）而不仅仅是控制（Control）；