地中海贫血基因与白血病有关吗？

『向日葵问答』是向日葵儿童的旗舰科普项目。

第128期，我们有幸邀请到中山大学孙逸仙纪念医院儿科主任、小儿血液专科主任方建培教授，问答专题为“儿童白血病化疗及造血干细胞移植”。

Tips：因为无法对患者面对面进行诊断，不了解患者的具体病情，医生的意见仅作参考，具体治疗方式请咨询主治医生。

01

Q: 男孩，9岁。2019年12月30日入院确诊为急性B淋巴细胞L2型白血病，正在接受治疗。基因检测显示既没有好的基因，也没有坏基因。脑脊液未发现肿瘤细胞。诱导缓解治疗结束微小残留病变（MRD）<0.05%，后加美罗华，继续化疗后转阴。化疗至今，再有2个多月就结疗进入维持阶段。​

请问：除CAR-T外，有没有其他免疫细胞疗法可以进一步巩固化疗效果，清除残留，提高抵抗力，防止复发？谢谢。

A：其他免疫细胞疗法都是“探讨性”的，例如：曾经使用/研究比较热的“CIK”疗法等。而且都是MRD阳性/早期复发阶段才使用的。

02

Q：女孩，6岁。2018年12月确诊为急性B淋巴细胞白血病中危，已结疗。基因突变NRAS，KRAS。采用2018年新方案，化疗10个，维持期8个56天，巯嘌呤，地塞米松，甲氨蝶呤，大白片鞘注17个，目前完全缓解，维持期即将结束。请问：​

（1）维持期上学后应着重注意哪些方面，平时化验血常规应着重监测哪些指标，骨穿有必要半年一做吗？

（2）输液港什么时候摘除合适？

（3）第七个维持时检查发现淋巴细胞较低，停药后需要吃其他药增强免疫还是等身体自己慢慢恢复免疫功能？

（4）NRAS，KRAS这两个基因突变对急淋B中危影响有多大？预后怎么样？

A：
（1）维持期上学是个人行为，医生并不推荐。上学期间注意个人卫生、饮食卫生，有“感染表现”时，及时就医。血常规的指标都重要，可以半年骨穿1次；

（2）理论上，能做好输液港的维护者，可于结疗时摘除；

（3）顺其自然；

（4）国际多中心协作组对NRAS/KRAS基因突变没有定论，有研究显示对复发/难治急淋患儿可使用曲美替尼、克唑替尼等。

03

Q：男孩，4岁。2岁时确诊为急性B淋巴细胞白血病高危，中枢神经系统白血病，已结疗。采用2018方案治疗11个疗程，目前在家维持第四个循环。孩子在家口服化疗药，肝功能一直很高，吃完地塞米松去查肝功就会高很多了，转氨酶高到200多。目前每天都吃着双环醇片，天晴，联苯滴丸，有时候胆红素还高，还得吃熊去氧。目前孩子16公斤，每天口服6-MP，一天1/4 一天半片，交错着吃，请问主任这种情况有什么解决办法？谢谢。

A：“护肝药”也可能有肝损害，建议一次不要超过两种，而且，应该选择不同作用原理的“联合”。

如果期间的白细胞能维持在2.0~3.0×10⁹/L，是比较理想的。

04

Q: 女孩，6岁。急性B淋巴细胞白血病低危，AML1阳性。采用2018方案方案，目前正在二疗过程中。请问：

（2）孩子有地中海贫血隐性基因，血红蛋白之前正常的时候也是靠近下限。白血病跟这种遗传有关联吗？ 

A：（1）不清楚2018方案低危的具体组成；

（2）地中海贫血基因与白血病无关。

05

Q：男孩，16岁。15岁时诊断为急性B淋巴细胞白血病，目前前三疗效果良好，无不良染色体和高危因素，市医院不考虑骨髓移植。
请问：

（1）这个年龄段好治吗，复发可能性多高？

（2）是否需要骨髓移植？

A：
（1）这个年龄段的急性淋巴细胞白血病，存在“儿童”协作组或者“成人”方案。建议使用“儿童”协作组方案；

（2）如果属于“方案”标准的“高危”，比较关键的检查点：d33、d84是否微小残留病变（MRD）阳性？或者治疗期MRD从阴转阳等是造血干细胞移植的指征。

06

Q：女孩，5岁。3岁确诊为急性B淋巴细胞白血病，TEL基因阳性，标危组，采用2015方案，目前刚开始大维持第5个。孩子从进入大维持开始血象总是很高，白细胞经常在3.5到5之间，中性粒在1.5到3之间，孩子巯嘌呤全量是39mg，但是一直吃的是50mg，甲氨蝶呤20，肝功能也高，二联保肝药肝功维持在200左右，巯嘌呤再加量孩子就会肚子疼，血象一直高应该怎么办？谢谢。

A：是否在同时服用中药或者“解毒”药物？如果是，建议停止。

07

Q：男孩，12岁。14年9月发病，确诊为急性淋巴细胞白血病中危，已结疗。治疗过程顺利。17年3月停药。按医嘱返院骨穿检查。最近一次19年4月骨穿检查，显示完全缓解。

请问：是否需再做骨穿检查?

A：每个季度查一次血常规即可。骨穿不要求，如果坚持骨穿检查，建议每年一次，至停药第5年。

08

Q：男孩，2岁。1岁时确诊为朗格汉斯细胞组织细胞增生症，目前在治疗中。2020年3月至5月在孙逸仙纪念医院治疗好转出院进入维持治疗阶段。治疗方案：泼尼松，每天半粒6-MP（巯嘌呤），推长春新碱，每天半粒靶向药维莫非尼，每天四分之一优甲乐，已经服用维莫非尼6个多月。复查评估效果还好。

请问：

（1）BRAF基因半年后如果没有转阴性，但是各项身体指标还可以，是否继续用原方案治疗？

（2）是否需要移植才能彻底治愈？现在有什么新治疗方案能够彻底治愈，如：免疫治疗，靶向药治疗等？

（3）出现耐药情况复发了怎么办，还有其他的靶向药物治疗吗？

A：
（1）如果BRAF基因一直阳性，应找主诊医师复诊，改靶向药物；

（2）目前，LCH还没有开发出成熟的免疫治疗；

（3）耐药应复诊，根据以往的治疗改方案。

09

Q：女孩，2岁。2019年9月确诊为急性B淋巴细胞白血病低危，按08方案化疗。现维持期，28天一个疗程（3周6-MP+MTX，1周VD），目前在治疗中，请问：

（1）文献资料显示，门冬累计剂量影响预后。急淋B低危大化疗合计3个培门冬，累计剂量足够吗？现在维持期有无必要补打培门冬吗？补打对治疗还有效果吗？

（2）小孩对地塞米松治疗产生的副作用较大，4周一次长春+地米，可否调整为8周一次长春+地米，维持期中途变更影响预后吗？

A：
（1）分层治疗的目的是尽量减少化疗药物的毒副作用，又能阻止复发，从而“治愈”。你提到的文献资料显示门冬累计剂量是指中危/高危者，并且与药物配合（即方案）有关；

（2）请咨询主管医生。

10

Q：男孩，4岁。3岁确诊为急性B淋巴细胞白血病中危，采用2015方案，目前维持治疗阶段。28天一次循环（长春新碱、环磷酰胺、阿糖胞苷、鞘注）。从开始治疗到现在每间隔一两次脑脊液的常规检查中都会有几个有核细胞，最高的一次有45个，最近几次都是1、2个，最近维持治疗28天一次循环出现了5个，但流式结果没问题。我对比了本院其他病友都没有出现这种情况，请问需要重视和特殊处理吗？谢谢。

A：

（1）除了脑脊液的有核细胞升高，蛋白、糖、氯化物是否正常？以及是否进行了MRI头颅平扫+增强也正常？如果是，定期复查；

（2）回顾分析一下，检查前是否曾经静脉用过丙种球蛋白？如果是，可以是正常的。

11

Q：女孩，2岁。刚刚确诊为急性淋巴细胞白血病， BCR-ABL融合基因阳性，目前刚开始化疗，输液几天，现在每天吃药，地塞米松+达沙替尼。请问：
（1）这个融合基因阳性的治愈率多少？后期可以停药吗？

（2）复发怎么治疗？骨髓移植的成功率是多少？ 

A：
（1）从治疗进展的历史看，在没有使用达沙替尼等靶向治疗之前，COG/BFM 10年前的方案，把这个基因定为“高危”。
近年，随着以上靶向治疗取得成功，相当一部分的患者可以从“方案”的高危降至中危。因此，治愈率与靶向是有关系的；

（2）复发者，请咨询主管医生。由国际多中心协作组方案指引是否需要造血干细胞移植。

12

Q：女孩，3岁。2岁时确诊。有ETV6-NRX1基因缺失，采用2015方案，按照急性B淋巴细胞白血病L1中危治疗。5个小维持走完现在处于大维持1。19天微小病变残留（MRD）0.09，基因未转阴，46天MRD 0.28，基因也未转阴，后边复查都是MRD小于0.01，基因转阴，未吃靶向药。请问：

（1）这个46天结果不好预后会不好吗？

（2）大维持阶段能喝中药吗？

（3）现血象控制在白细胞2.4左右，中性粒细胞1~1.2，需要移植吗？

A：
（1）不清楚2015方案的临床路径，请咨询使用该方案的医生；

（2）建议完成化疗，再中药调理；

（3）是否需要移植，主要根据关键检查点上MRD是否阳性，以及MRD转阴后又转阳者等指标。

每周我们都会邀请顶尖专家参与，大家可以在征集问题的文章中找到提问方式，向专家提问，专家老师会选取相关的问题进行回答。

问答整理 | 霍子荷

责编 | 左佳排版 | 冯橙橙

校对 | 何飞