急淋T结疗后复发概率大吗？融合基因阳性急淋B预后如何？

        本次的“专家问答”栏目邀请解答疑问的专家是国家儿童医学中心上海儿童医学中心福建医院血液肿瘤科张辉常驻主任。​

        张主任曾在全球顶尖儿童癌症研究医院（St. Jude Children’s Research Hospital）进行儿童白血病临床转化的博士后工作。作为项目负责人，主持国家自然科学基金2项、广东省自然科学基金1项和广东省科技厅项目1项。2018年入选“广州市高层次卫生人才-医学重点人才”。以第一作者或通讯作者发表SCI论著20余篇，其中包括Nature Genetics、Nature Communication、JNCI、Blood、Clinical Cancer Research等顶尖杂志。

Q：4岁男孩，2岁时确诊急淋B高危，BCR-ABL p190阳性，在化疗一疗时没有吃达沙替尼，二疗后才开始吃达沙到三疗，BCR-ABL p190由原来158%降到0.05%后一直不转阴，是不是因为我们一疗没吃，影响了药效？贝林妥对这个基因转阴有帮助吗？

A：BCR-ABL阳性儿童ALL，目前的危险组分层在中危。由于引入了靶向药物治疗，疗效显著改善，其中达沙替尼效果优于伊马替尼，已经在CCCG-ALL2015被证实[1]。回到您的小朋友，第一疗程没有使用达沙替尼从第二个疗程开始给予，至今BCR-ABL定量没有转阴。从药物靶向看，第一疗程没有给与只是影响早期转阴时间，但是总体不影响转阴，因此我考虑一直没有转阴跟是否在第一个疗程是否给与达沙替尼关系不大。贝林妥欧在BCR-ABL阳性ALL中的效果，无论是成人还是儿童已经被很多研究证实[2,3]。

如果您小孩一直没有转阴，我建议加用贝林妥欧。再结合你小朋友使用达沙替尼没有转阴，我建议：

1）对ABL1进行测序，明确是否有ABL1突变；

2）建议将达沙替尼调整为帕纳替尼或者奥雷巴替尼；

3）联合建议2的靶向药物和贝林妥欧进行治疗，能够给小孩的治疗增益。

Q：8岁男孩，6岁时确诊急淋T中危，SIL-TAL1融合基因阳性51天转阴，MRD一个月清零，初诊有3种显著性克隆现在还有1种显著性克隆，3.60*10⁻⁵。请问：结疗后容易复发吗？需要服用增强免疫力或者预防复发的药吗？如果复发是不是就要选择移植？

A：根据SIL-TAL1跟踪时间最长的研究[4]，SIL-TAL1 T-ALL儿童的总体对激素反应欠佳，而在高危SIL-TAL1和非高危SIL-TAL1的里面，5年累积复发率分别是16.7%和14.4%，总体没有显著差异。结合到你小朋友情况，51天转阴，MRD一个月清零，初诊有3种显著性克隆现在还有1种显著性克隆，3.60*10⁻⁵，提示早期治疗反应还是良好的。这种情况下，建议是继续目前治疗。至于增强免疫和预防复方的药物，目前是没有的。T-ALL复方，目前的治疗手段要比以前多了，可以考虑调整化疗方案、CAR T细胞治疗、造血干细胞移植，我相信随着研究的深入，会有更多的新药新技术能进一步改善儿童ALL的整体治疗效果。

Q：6岁男孩，2年半以前因为白细胞153高白确诊急淋B中危，19天完全缓解，35天转阴，用2018方案。上完一遍延迟强化疗后加了一个小阿糖疗后进入维持，三周巯嘌呤+甲氨蝶呤，一周地辛+地米，目前治疗2年5个月。请问：看有研究说维持期后半程可以不用地辛+地米，急淋B中危男孩是否可以在治疗两年后不用地辛+地米，只用巯嘌呤和甲氨蝶呤？总疗程是2.5年好还是3年好？

A：你的情况，高白B-ALL，早期治疗反应良好，根据所用方案的危险度分层，最后定在中危B-ALL。我猜你提及的研究是CCCG-ALL2015方案的结论[5]：儿童低危ALL患者在维持治疗期间，不良反应最大的两种化疗药物--长春新碱和地塞米松可以不用，且不增加疾病复发率，不良反应更低。因此，这个研究结论并不适合你的小朋友，这是第一。第二，该研究结论是基于CCCG-ALL2015研究方案的，而不是适用于所有研究方案的。综上，我的建议是按照你所在的研究方案继续治疗，而不是根据某个结论。最后就是谈到疗程问题，目前公认是两年半。

Q：4岁女孩，急淋B中危，脑白CNS l2,两个融合基因阳：ETV6-RUNX1、P2RY8-CRLF2，按照2018方案治疗顺利结疗。请问：这种情况的预后怎么样？

A：根据你的情况B-ALL，CNS2，携带ETV6-RUNX1和P2RY8-CRLF2融合基因，由于你没有提供整个治疗经过，融合基因转阴情况以及MRD转阴情况，很难比较客观回答你的问题。因此，我只诊断融合基因的情况跟你回复。ETV6-RUNX1的总体预后是很好的，而P2RY8-CRLF2是费城染色体样ALL（Ph-like ALL）的亚型，其总体预后则比较差，目前放在中危。按照研究显示[6]：5年无事件生存率为60%左右，5年累积复发风险40%左右。当然，里面需要考虑结合其他的基因异常来进一步判断，如是否有CDKN2A/2B、IKZF1异常等等。随着对Ph-like ALL研究深入[7]，发现通过靶向药物的引入，能改善该群患儿的整体治疗，同时贝林妥欧、CAR T细胞治疗都将为这些患儿的治愈提供进一步的保障。

参考文献：

[1] JAMA ONCOL. 2020-03-01;6(3):358-366.

[2] N Engl J Med 2020; 383:1613-1623.

[3] J CLIN ONCOL. 2016-12-20;34(36):4381-4389.

[4] Clinical features and outcome of SIL/TAL1-positive T-cell acute lymphoblastic leukemia in children and adolescents. A 10 year experience of the AIEOP group.

[5] LANCET ONCOL. 2021-09-01;22(9):1322-1332.

[6] LEUKEMIA. 2012-10-01;26(10):2245-53.

[7] N Engl J Med 2014; 371:1005-1015.

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栏目主编 | 钟瑞涛 

编辑 | 左佳

排版 | 吴骏