髓母细胞瘤

基本信息

       髓母细胞瘤（medulloblastoma，MB）是儿童颅内恶性肿瘤中最常见的类型，发生于小脑。髓母细胞瘤多来源于小脑神经元祖细胞、小脑颗粒细胞祖细胞或者胚胎发育早期的神经系统的多能祖细胞。最常见症状的是小脑功能障碍和颅内压升高的症状和体征。

1.     发病率

      在美国，每年大约有500例新发的髓母细胞瘤病例，是儿童期最常见的颅内恶性肿瘤，占19岁以下儿童所有中枢神经系统原发性肿瘤的20%。

      髓母细胞瘤一般见于16岁以下儿童及青少年，发病高峰在5-9岁，20-24岁发病率略有上升，40岁以上非常罕见。

2.    风险因素

      据目前研究所知，SHH活化型髓母细胞瘤起源于外颗粒细胞层或蜗神经核的小脑颗粒神经元前体细胞，或起源于脑室下区的多能祖细胞。Group 3型肿瘤也可能起源于外颗粒细胞层的小脑颗粒神经元前体细胞，或脑室下区的神经干细胞。科学家认为，当这些颗粒细胞祖细胞受到持续性刺激，或未能退出细胞周期时，会进展为髓母细胞瘤。

      大约5-6%的髓母细胞瘤患儿有特定基因的胚系突变，这些基因突变会导致髓母细胞瘤以及其他癌症的发生。其中有几种基因突变导致的临床综合征与髓母细胞瘤的发生较为相关：

      痣样基底细胞癌综合征（nevoid basal cellcarcinoma syndrome, NBCCS，也称为Gorlin综合征）是与髓母细胞瘤相关的最常见的遗传性综合征。该病常见的情况是由9号染色体上patched-1(PTCH1)基因的种系突变引起的。少数情况下，痣样基底细胞癌综合征也可能由融合抑制蛋白（SUFU）基因的种系突变引起。这两种基因突变都会导致SHH信号通路的过度活化，使小脑发育异常。痣样基底细胞癌综合征的患者中，3-5%会发生髓母细胞瘤，常发生于3岁以内。

      家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatouspolyposis, FAP）由5号染色体上的结肠腺瘤性息肉病（adenomatous polyposis coli, APC)基因的失活突变引起。结肠腺瘤性息肉病基因的产物是WNT信号通路中的组成部分，对发育过程中细胞的增殖和分化非常重要。家族性腺瘤性息肉病的患者中，有不到1%会发生髓母细胞瘤，但在不同的家族中发病风险不同。

      李-法梅尼综合征（Li-Fraumenisyndrome，LFS）是由于17号染色体上的抑癌基因TP53的胚系突变导致功能缺失引起的。TP53的缺失可能引发骨肉瘤、软组织肉瘤、乳腺癌、肾上腺皮质癌和多种脑肿瘤，包括髓母细胞瘤和其他胶质瘤。在SHH活化型的髓母细胞瘤中，大约8%患者有TP53的胚系突变。

其他和髓母细胞瘤相关的基因突变包括：

BRCA2：常见导致家族型乳腺癌和卵巢癌的一个基因突变。在一项超过千人的研究中，1%的髓母细胞瘤患者有BRCA2的突变，中位年龄5.7岁。

PALB2：比较少见，但在SHH活化型、Group 3型和Group4型髓母细胞瘤患者中均有发现。

GPR161（Gprotein-coupled receptor 161，G蛋白偶联受体161）: 在5%的SHH活化型的婴儿患者中发现有GPR161的种系突变，中位年龄1.5岁。

疾病分类

1.     组织学亚型

     2007年，世界卫生组织（WHO）发布的指南中，将髓母细胞瘤根据组织学特征分为四个亚型：

• 经典型（Classic）：细胞小而圆，致密，有深色的核。

• 促纤维增生／结节型（Desmoplastic/nodular，DN）：圆形的小结节的间隙中有丰富的胶原和网硬蛋白，以及无网硬蛋白的“苍白岛”。

• 广泛结节型髓母细胞瘤（Medulloblastoma with extensive nodularity，MBEN）：结节数量更多。

• 大细胞型／间变型（Large cell Anaplastic，LCA）：肿瘤细胞的细胞核更大或者细胞形状不规则。这类髓母细胞瘤的特点为存在脑脊液播散及临床进展侵袭性更强。

    不过，组织学分型和临床症状、治疗方法及预后并无很好的对应关系，因此如今临床上更多使用分子分型。

2.     分子亚型

        2010年，由世界卫生组织（WHO）组织的专家团首次将髓母细胞瘤通过分子标记物分成四个分子亚型：WNT活化型、SHH活化型、Group
3型和Group 4型。

• WNT活化型

        WNT活化型的髓母细胞瘤有着WNT信号通路相关的基因突变。WNT信号通路是细胞中一条负责传递分子信号的路径，在细胞发育和增殖过程中起着重要作用。大约6-8%的WNT活化型患者有APC基因的种系突变，进而影响细胞的WNT通路的信号传递。85-90%的WNT活化型患者有CTNNB1基因的突变，且一般和APC基因的突变不在同一个病人身上发生。

      WNT活化型占髓母细胞瘤的10%左右，多见于儿童和成人（中位年龄10岁），极少见于婴儿。这个亚型很少转移。组织学一般为经典型。

      在儿童中，WNT活化型是4种亚型中预后最好的一种，5年生存率超过95%。

• SHH活化型

      SHH活化型的髓母细胞瘤有着SHH信号通路相关的基因突变，这个信号通路的活性与细胞增殖的调控有关。比如，PTCH1、SUFU或GPR161等基因的缺失或失活会使SHH信号通路的过度激活，导致细胞过度增殖。

      SHH活化型占髓母细胞瘤的25%-30%左右。组织学上促纤维增生／结节型多见。

      2016年，世界卫生组织进一步将SHH活化型分为TP53突变型和TP53野生型：

      TP53突变型的患者携带有TP53基因突变，这种突变会通过SHH通路导致癌基因MYCN过度扩增，致使染色体不稳定，从而发生肿瘤。这类患者预后不佳，5年生存率约40%。

      TP53野生型的患者无TP53突变，预后中等，5年生存率约80%。

• Group 3型

      Group 3型主要见于儿童，包括约25%的散发性（即无家族史的）髓母细胞瘤。其中比较多见的组织学类型是大细胞型／间变型，在诊断时常常已经有转移。

      在1/3的Group3型患者中可发现细胞基因组重排并导致独立生长因子1（growth factor
independence 1, GFI1）基因或GFI1B原癌基因激活。在一些患者中可能发现Notch信号通路、转化生长因子-β（transforming growth factor-beta）或KBTBD4的改变。

     Group 3型是4个亚型中预后最差的，5年生存率约50%，且复发转移的可能性比其他几个亚型更高。

• Group 4型

       约35%的散发性髓母细胞瘤属于这一类型，男性发病率高于女性（约3:1），发病高峰为青春期，35%-40%的肿瘤在诊断时可见转移。组织学通常表现为经典型。

      许多Group 4型肿瘤可见原癌基因MYCN和周期素依赖性激酶6（cyclin-dependent kinase 6, CDK6）基因的扩增。典型细胞遗传学异常包括等臂染色体17q及女性的X染色体缺失一个拷贝。

      Group 4型髓母细胞瘤的预后和SHH活化型类似，5年生存率约为75%。

症状

       髓母细胞瘤常位于第四脑室，压迫导水管，使脑脊液循环受阻，在脑室蓄积形成脑积水。肿瘤生长速度较快，可以在数周至数月的时间，表现出颅内压增高和小脑功能障碍两方面的症状和体征。

1.     典型症状

• 颅内压增高

        可表现为：夜间或晨起头痛、头晕、恶心和/或呕吐、精神状态改变、精力下降、复视（尤其是向外侧凝视时）、视乳头水肿（可导致视力完全或部分丧失）

• 小脑功能障碍

        肿瘤位于中线时，可造成躯干或步态共济失调、头部摇晃和眼球震颤。肿瘤位于小脑半球外侧时，可造成肢体活动笨拙或不协调。

• 婴儿期患儿的其它症状

       包括不典型的精力下降、动作发育迟缓、身体发育迟缓、喂食困难等。

• 肿瘤扩散到脊髓的可能症状

       如果肿瘤扩散到脊髓，可能造成：背痛、行走困难、排尿或排便困难。

2.    伴随症状

       后颅窝髓母细胞瘤可能会导致梗阻性脑积水(也称非交通性脑积水)。这是由于后颅窝肿瘤逐渐生长，压迫前方的第四脑室，可能会导致脑脊液正常流动受阻，致使脑脊液积聚过多。梗阻性脑积水几乎总是伴有颅内压增高，可能会引起头痛、行为变化、发育迟缓、恶心和呕吐、嗜睡及婴儿头围增大等体征。

检查及诊断

      髓母细胞瘤的诊断需要通过手术切除后进行组织病理学检查来确定。组织病理学检查是诊断髓母细胞瘤的金标准。

      对于影像学检查怀疑有髓母细胞瘤的患者，一般不会常规进行活检，而是会直接手术切除。因为最大程度安全切除是髓母细胞瘤和其他后颅窝肿瘤是治疗必不可少的一部分。

1.     就诊科室

      小儿神经外科，或神经外科

2.     相关检查

1)     神经系统检查

       神经系统检查可以发现大脑、脊髓和神经的异常，其结果取决于肿瘤在后颅窝内的具体位置：

       中线处肿瘤的患者通常会出现 躯干或步态共济失调，表现为宽基步态或踵-趾行走困难。头部摇晃(上下点头)和眼球震颤也很常见。

       小脑外侧肿瘤的患者可能出现指鼻试验时辨距不良、意向性震颤或跟-膝-胫试验困难。

       除上述征象外患者还可能同时存在颅神经功能异常。例如，颅内压增高可导致外展神经功能障碍，从而产生复视，尤其是在向外侧注视时。
       长期颅内压增高可导致视乳头水肿以及视力完全或部分丧失。

2)     影像学检查

•        核磁共振（MRI）对软组织分辨较好，是神经系统疾病的主要影像学诊断工具。在髓母细胞瘤患者中，注射对比剂后明显增强的小脑中线或中线旁肿瘤，常常压迫第四脑室。如果第四脑室水平发生梗阻，可能出现脑积水。在脑室内、脑部表面或椎管内，如果存在明显的结节样强化或更接近线样的强化，可能提示软脑膜播散。在脊髓受累的情况下，MRI中通常可见沿脊髓软膜表面的线样或结节样强化和/或马尾内泪滴状转移灶。
  

•        需注意的是，仅凭CT可能会漏诊髓母细胞瘤。
  

3)     脑脊液检查

      大约1/3的髓母细胞瘤会通过脑脊液播散至整个中枢神经系统。对于这类病例，脑脊液细胞病理学检查可能发现肿瘤细胞。脑脊液检查需要通过腰椎穿刺来进行。由于大多数髓母细胞瘤患者会存在颅内压增高和/或梗阻性脑积水，因此腰椎穿刺必须延迟至手术后进行。

      术前或术后脑脊液细胞学检查呈阳性预示着肿瘤复发率增高和预后较差。但脑脊液细胞学检查呈阴性并不意味着肿瘤一定预后好，有处于更晚期阶段的可能。

4)     组织病理学检查

      组织病理学检查是诊断髓母细胞瘤的金标准。

      该肿瘤是细胞密集型肿瘤，伴有丰富的深染色、圆形或卵圆形细胞核及很少的细胞质。组织病理学的一系列表现可从广泛结节型到大细胞/间变性特征都有。

3.     鉴别诊断

      髓母细胞瘤的鉴别诊断包括其他好发于小脑的肿瘤，最常见的是毛细胞型星形细胞瘤、室管膜瘤和非典型畸胎样/横纹肌样瘤（ATRT）。某些影像学特征可有助于鉴别这些肿瘤，手术后，通过组织病理学检查，也可以区分这些肿瘤。

1)     与毛细胞型星形细胞瘤的鉴别诊断

      毛细胞型星形细胞瘤通常为伴有壁结节的囊性结构或者伴有环状厚壁强化的中央坏死结构。髓母细胞瘤即使有囊性变，通常为多发小囊样改变。

2)     与室管膜瘤的鉴别诊断

      室管膜瘤通常与脑室相关，可能生长至填满第四脑室，并通过四脑室出口向下延伸或通过侧孔向外延伸。髓母细胞瘤很少见向孔外延伸的情况。

3)     与非典型畸胎样/横纹肌样瘤的鉴别诊断

      非典型畸胎样/横纹肌样瘤（AT/RT）比髓母细胞瘤明显更罕见，但在核磁共振上可能会有相似的表现。与髓母细胞瘤相比，非典型畸胎样/横纹肌样瘤更有可能累及两侧的小脑半球或桥小脑角，并有瘤内出血。

疾病分期

按照Chang氏分期系统，髓母细胞瘤根据肿瘤侵袭范围分期为：

• M0期（局限期）：仅在原发部位有肿瘤，无转移。

• M1期：仅脑脊液肿瘤细胞阳性。

• M2期：小脑蛛网膜下腔和(或)侧脑室或第三脑室肉眼可见结节状种植。

• M3期：脊髓蛛网膜下腔肉眼可见结节状种植。

• M4期：中枢神经系统以外的转移，常见骨骼、肺和肝转移。

疾病危险度分层

1.     基于分子亚型的危险度分层

世界卫生组织髓母细胞瘤专家团总结临床证据，根据分子亚型，结合病人临床特征，划定了危险度分层，以指导儿童患者（3-17岁）的治疗。危险度分为以下几个不同层级：

• 低危

              生存率大于90%，包括以下分子亚型：

                    o    WNT活化型

                    o    未发生转移的Group 4型，且有11号染色体单倍体（整条11号染色体完全丢失）。

• 中危/标危

              生存率为75-90%，包括以下分子亚型：

                    o    SHH活化型的TP53野生型，且无转移、无MYCN基因扩增。

                    o    未发生转移的Group 3型，且无MYCN基因扩增。

                    o    未发生转移的Group 4型，且无11号染色体丢失。

• 高危

              生存率为50-75%，包括以下分子亚型：
                   o    已经发生了转移的SHH活化型和Group 4型
                   o    SHH活化型中有MYCN基因扩增

• 极高危

              生存率小于50%，包括以下分子亚型：

                   o    已经发生了转移的Group 3型

                   o    SHH活化型中的TP53突变型（无论是否发生转移）

2.     基于临床信息的危险度分层

3岁以上儿童髓母细胞瘤：

• 标危

       肿瘤完全切除或近完全切除（没有残余或残留病灶≤1.5 cm²），且无扩散转移（分期为M0）。

• 高危

       肿瘤次完全切除（残留病灶>1.5 cm²）。

       存在转移，包括影像学可见的散播性病灶，术后14天以后腰椎穿刺或脑室脑脊液中有肿瘤细胞，或有中枢神经系统以外的转移。

       组织学形态为弥漫间变型。

3岁及以下儿童髓母细胞瘤：

• 标危

       肿瘤完全切除或近完全切除（没有残余或残留病灶≤1.5 cm²），无扩散转移（分期为M0），且组织学形态为促结缔组织增生／结节型。

• 高危

       除满足标危的情况外均为高危。

治疗

      髓母细胞瘤的大多数患者都会接受联合治疗，包括通过手术在最大范围内安全切除肿瘤、结合肿瘤部位和全脑全脊髓放疗及全身化疗。

1.     手术治疗

       手术是髓母细胞瘤治疗的首选方法，以期在最大范围内安全切除肿瘤。手术切除肿瘤可以确定诊断、缓解颅内压增高并改善生存质量。手术要在不造成严重神经系统后遗症(如持续性共济失调、颅神经损害等)的前提下，尽可能多地切除肿瘤。利用现代外科技术及手术室中影像引导，大多数患者可以达到肿瘤肉眼下全切或近全切除。 

2.     放疗及化疗

1)     放射治疗

       放射治疗（简称放疗）是髓母细胞瘤治疗中重要的一环。放疗可以控制残留的后颅窝病变，也可以治疗沿脑脊髓轴扩散的病变。

       对于中危疾病，总放射剂量为54Gy，其中全脑及脊髓放射剂量通常为23.4Gy，后颅窝追加剂量为 30.6Gy。对于晚期疾病，总放射剂量为54Gy，其中全脑及脊髓放射剂量为36Gy，后颅窝追加剂量为18Gy。具体治疗时长需根据具体病情及分期来决定，请参阅“一般治疗”部分。

       但由于放疗对快速发育的神经系统具有严重毒性，应该避免或者延缓对3岁以下的儿童或婴儿进行全脑全脊髓放疗。

2)     化学治疗

       化学治疗（简称化疗）通常在放疗中或放疗后进行，在髓母细胞瘤的治疗中有重要作用。

       对于标危的患儿，辅助化疗可降低复发率，并使全脑全脊髓的放射暴露量减少至最低限度。对于3岁以下的婴幼儿，术后使用化疗可以延迟或避免对发育中的脑和脊髓进行照射。
同时，对于对无法手术切除的高危髓母细胞瘤，同行会用化疗联合放疗治疗。具体治疗周期需根据具体病情及分期来决定，请参阅“一般治疗”部分。

3)     放化疗方案

i)      初治的髓母细胞瘤

 3岁以上：

• 标危

        在可能手术切除的情况下，应通过手术尽量完全切除肿瘤。

       术后4-6周开始放疗，在后颅窝或局部瘤床给予54Gy照射量，全脑和全脊髓给予23.4Gy照射量。

       放疗后4周进行化疗，化疗方案为CCNU+DDP+VCR方案（环已亚硝脲+顺铂+长春新碱），每6周重复，共8个疗程。或者CTX+DDP+VCR方案（环磷酰胺+顺铂+长春新碱），每3周重复，共8个疗程。

       研究表明，放疗过程中以及之后给予患儿化疗可显著提高生存率，在放疗前给予化疗则可能降低生存率。根据美国儿童肿瘤学组（Children's Oncology Group, COG）的研究长春新碱、顺铂加洛莫司汀，或长春新碱、顺铂加环磷酰胺（均化疗8个疗程），两种方案的10年生存率无显著差异。洛莫司汀组电解质紊乱较多见，环磷酰胺组感染并发症较高。

• 高危

       在可能手术切除的情况下，应通过手术尽量完全切除肿瘤。

      术后4周开始放疗，在后颅窝或局部瘤床给予54Gy照射量，全脑和全脊髓给予36Gy照射量。

      放疗后4周进行化疗，化疗方案为CCNU+DDP+VCR方案（环已亚硝脲+顺铂+长春新碱），每6周重复，共8个疗程。或者CTX+DDP+VCR方案（环磷酰胺+顺铂+长春新碱），每3周重复，共8个疗程。

       高危组使用的化疗药物和标危组相同。美国儿童肿瘤学组在161名高危患儿中进行了一项研究，在手术后给予患儿全脑全脊髓放疗，同时给予卡铂和长春新碱化疗，放疗结束后进行6个周期的化疗，使用环磷酰胺和长春新碱，联合或不联合顺铂。联合顺铂组的五年无进展生存率和总生存率为59%和68%，不联合顺铂组为71%和82%，无显著差异。

3岁及以下：

       由于放疗对快速发育的中枢神经系统的毒性较大，对3岁及以下的患儿，尽量推迟或避免放疗，而选择手术结合化疗。

       在可能的情况下，应通过手术尽量完全切除肿瘤。手术切除的难易程度和肿瘤的组织学特性相关，促纤维增生／结节型和广泛结节型的髓母细胞瘤较经典型更容易切除干净。

• 标危

      手术切除。术后2-4周开始辅助化疗，化疗方案为CTX +VCR/HD-MT/CBP+VP16方案（环磷酰胺+长春新碱/甲氨蝶呤/卡铂+依托泊甙），每2周重复，共12个疗程。

• 高危

      手术切除。术后2-4周开始辅助化疗，化疗方案为CTX +VCR/HD-MT/CBP+VP16（环磷酰胺+长春新碱/甲氨蝶呤/卡铂+依托泊甙）方案，每2周重复，共12个疗程。

      3岁后放疗或化疗后行局部瘤床放疗或姑息放疗。

ii)     复发的髓母细胞瘤

       复发的髓母细胞瘤目前没有标准治疗方案，通常以手术及放化疗相结合为主。有研究表明，这种情况下使用大剂量化疗联合自体造血干细胞移植，可以为20-25%的患者延长无病生存期。

       在手术后或单独化疗后肿瘤复发的婴幼儿患者中，追加使用全脑全脊髓放疗有时可延长无病生存期。

4)     不良反应

       全脑全脊髓放疗会显著增高神经系统并发症（包括神经认知功能障碍）的发病率。对于发育中的儿童，还可能导致骨骼生长延缓、甲状腺功能低下、肾上腺功能不全以及性腺功能减退症，

       化疗会造成细胞毒性，一般副作用包括：脱发、口腔溃疡、食欲不振、恶心和呕吐、腹泻或便秘、感染机会增加、容易瘀伤或出血、疲劳等。副作用的严重程度与药物的种类、剂量及化疗时间等有关。顺铂化疗方案和放疗都可能带来耳毒性，而造成听力损失。

3.     其他治疗

       在预后较差的高危患儿组，大剂量化疗联合自体造血干细胞移植是一种治疗选择。

       在一项针对3岁以上高危患儿的研究中，大剂量化疗抑制骨髓后联合自体造血干细胞移植使五年无进展事件生存率达到70%，无治疗相关死亡。在一项类似但针对3岁及以下高危患儿的研究中，类似治疗也提高了五年生存率。

4.     前沿治疗

       随着对髓母细胞瘤相关分子通路和突变基因的研究不断进展，医学界对发病及预后相关的分子靶向治疗也进行了研究，特别是针对SHH活化型的靶向治疗。

• 维莫德吉（Vismodegib）是SHH通路中SMO基因的抑制剂，已经被美国FDA批准用于进展型基底细胞癌的治疗。维莫德吉在一些（但非全部）SHH活化型髓母细胞瘤中有一定效果。

• 在美国儿童脑瘤联盟（Pediatric Brain Tumor Consortium）一项二期临床试验中，有复发髓母细胞瘤的31名成人和12名儿童被给予150-300
  mg每日的维莫德吉。其中非SHH活化型的患者对维莫德吉没有反应。12名SHH活化型患者中，4名（其中3名儿童患者）表现出对药物的反应，效果维持至少8周，其中一人效果维持超过6个月。这种药物反应似乎与PTCH1或SMO基因的突变有关，而无反应的SHH活化型患者更多有SUFU或GLI2基因的突变。有TP53基因突变的患者也更不容易对维莫德吉有反应。

预后

1.     总述

现代综合治疗手段可以使大约75%的髓母细胞瘤患儿存活到成年。

影响预后好坏的因素主要有：

l  诊断时的年龄，低龄较不利。

l  诊断时是否有播散或转移

l  手术后肿瘤残留多少

l  肿瘤的组织学类型

l  肿瘤的危险度分层（包括分子亚型分层和临床分层）

        在三岁以下患儿中，欧洲研究表明促纤维增生／结节型和广泛结节型髓母细胞瘤普遍预后较好，五年无事件生存率在90%，总生存率100%。经典型髓母患儿五年无事件生存率和总生存率在30%和68%。在美国，促纤维增生／结节型和广泛结节型髓母细胞瘤的五年无事件生存率和总生存率为77%和85%，其他类型为17%和29%。

2.     后遗症

       发育中的儿童接受全脑全脊髓放疗，会导致神经认知功能障碍，对孩子的智力发育和认知功能有一定影响。有研究表明，如果孩子的确诊年龄在7岁以下，这种神经认知功能障碍的影响会最为明显。

       同时，对脑部的放疗可能会影响内分泌系统的功能。在肿瘤治疗结束后，患儿可能需要根据病情接受内分泌方面的治疗。

       此外，放化疗会增加二次癌症的风险，包括多年之后的远期二次癌症的风险。在一项研究中，髓母细胞瘤初次治疗后二次癌症的累计10年发生率为4.2%，近半数为中枢神经系统恶性胶质瘤。

3.     康复

       如果因髓母细胞瘤治疗出现功能障碍或语言障碍，可考虑在康复科就诊康复。对于这类康复治疗，目前尚无统一方案，需根据实际病情遵医嘱进行。

4.     并发症

1)    脑积水

       由于后颅窝肿瘤逐渐生长，压迫前方的第四脑室，可能会导致脑脊液正常流动受阻，或脑脊液吸收障碍，致使脑脊液积聚过多，造成梗阻性脑积水（也叫非交通性脑积水）。但在肿瘤切除，梗阻解除后，这类脑积水通常可以自行缓解。但有部分患者术后仍可能存在或新发脑积水情况。此时的脑积水原因较复杂多样：包括术后放化疗以后蛛网膜吸收能力下降，脑组织顺应性下降，肿瘤残留、肿瘤复发、压迫未能完全解除、术后颅内感染、术中/术后出血流入蛛网膜下腔引起蛛网膜粘连等等。

       肿瘤术后脑积水发生率通常是脑脊液吸收障碍引起的脑积水，称为交通性脑积水。针对交通性脑积水，目前缺乏病因治疗，主要依靠脑室腹腔分流术，即置入导管，将脑积水分流至腹腔。也可以根据肿瘤的病理类型、引起脑积水原因，及目前脑积水的严重程度等情况，评估三脑室底造瘘的可行性。

2)     后颅窝综合征

手术切除小脑中线部位的肿瘤可引起后颅窝综合征，又称小脑缄默症，切除髓母细胞瘤的患者约1/4可出现该症状，包括：

• 语言生成迟缓或失语

• 共济失调（一种运动协调障碍）

• 眼球运动失常

• 肌张力降低

l  情绪不稳定或行为失常

l  无法自主运动（暂时性）

l  神经认知功能障碍

3)     全脑全脊髓放疗副作用

       全脑全脊髓放疗会显著增高神经系统并发症（包括神经认知功能障碍）的发病率。对神经系统的照射可能造成神经认知功能障碍，会影响注意力、记忆力和处理能力等，危险因素包括低龄、高危疾病和放疗剂量。

       此外，由于甲状腺、下颌骨、咽及喉等部位受到放射，对于发育中的儿童，这可能会增加患迟发性甲状腺功能减退症或下颌骨发育不全的风险。还会导致骨骼生长延缓、肾上腺功能不全以及性腺功能减退症。

       这些副作用都可能通过降低放疗剂量和/或采用新的放疗技术将发生率降到最低。例如用质子射线可避免或降低对内侧颞叶、内耳、甲状腺、肺、心脏以及腹部器官的照射，从而减少副作用。

4)     听力损失

       顺铂化疗方案和放疗都可能带来耳毒性，如果过量，可能会造成不可逆的听力损失。

5.     复发

       虽然髓母细胞瘤患儿的预后一直在改善，但预计初次治疗后的复发率仍有20-30%。大部分患儿复发在第一次诊断后3年内发生。在初次治疗后复发的情况下，患者长期生存的可能性大为降低。

复查随访

      髓母细胞瘤治疗完成后，应注意按时进行复查和随访，一方面监测治疗造成的副作用，一方面密切关注疾病是否复发。

1.     复诊

       因为大多数复发发生在治疗后的3年内，所以大多数方案建议在这段时间内密切随访，在前1-2年，应每3个月进行一次体格检查和影像学检查（脑及脊髓的MRI）。之后可每6-12个月进行一次。每1-2年进行神经系统检查。

       对治疗可能造成的内分泌功能异常，建议在完成治疗的一年内做内分泌情况的基线评估，继而每年通过血液检查筛查是否存在甲状腺功能减退、生长激素缺乏和肾上腺功能不足。

       对放疗及化疗可能造成耳毒性，应对患儿进行听力的基线评估，然后在治疗过程中可以及时发现听力下降。在治疗结束后，每1-2年应进行听力检测。

2.     日常生活管理

1)     休息与运动

       需要保障患者的睡眠时间，规律且有质量的睡眠对身体恢复和免疫力都很有帮助。适宜的睡眠环境（通常为光线暗、安静、温度适宜的环境）可能对提高患者睡眠质量有所帮助。

       如果患者的身体条件允许，可以鼓励和协助患者进行一些简单的活动。适量的运动对防止肌肉萎缩、增强体力和耐力、促进食欲等是有所帮助的。

2)     饮食

       相关研究表明，许多髓母细胞瘤患者有营养不良的现象，体重低于正常水平。因此，要注意为患者提供营养丰富且均衡的饮食，保障优质蛋白质（如肉、蛋、奶、禽、鱼虾、大豆及大豆制品等）的摄入，同时多吃五谷杂粮和蔬菜水果，适量食用乳制品和坚果，以保证其它营养素的摄入。可以咨询医院营养科的临床营养师，为患者提供合适的营养方案。如果体重下降严重，可考虑通过管饲或肠外营养等方式进行营养支持。

3)     生活习惯

       如果孩子因治疗引起中性粒细胞减少，则应注意预防感染。要注意个人及生活环境的卫生，不要接近传染性疾病的患者，也不要去人多的地方。

       如果治疗引起血小板减少，则需要注意避免出血，要远离尖锐、带刺的玩具和物品，同时避免冲击力剧烈的运动（如蹦跳、足球、篮球等）。

3.     特殊注意事项

       髓母细胞瘤的患者有着远期副作用及继发肿瘤的风险，其发作可能是在结束髓母细胞瘤治疗很多年以后，而且这种风险与髓母细胞瘤治疗时的方案和剂量有关。因此，应保留好患者的所有就诊及治疗记录，以便日后复查和就医时作为参考。

4.     日常病情监测

       需关注术后并发症，化疗引起的副作用（如脱发、疲劳、呕吐等）、肿瘤转移复发、生长发育问题等问题。当出现发热、症状恶化、新的症状以及治疗引起的副作用时，及时咨询医生。

5.     预防

       由于髓母细胞瘤的确切病因尚不分明，目前尚无比较好的方法预防髓母细胞瘤的发生。但定期随访和维持良好的健康生活习惯，可以帮助预防及尽早发现疾病的复发或远期效应的出现。

参考资料

1.    https://together.stjude.org/en-us/about-pediatric-cancer/types/brain-spinal-tumors/medulloblastoma.html ​2.    Pomeroy SL. Clinical presentation, diagnosis, and risk stratification of medulloblastoma. In: UpToDate, Loeffler, JS, Wen, PY, Gajjar, A, Eichler, AF (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2020.

3.    Childhood Medulloblastoma and Other Central Nervous System Embryonal Tumors Treatment (PDQ®)–Health Professional Version. National Cancer Institute. 2020.

4.    中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会，儿童髓母细胞瘤多学科诊疗专家共识，中国小儿血液与肿瘤杂志，2018年8月第23卷第4期，pp169-174

5.    Pomeroy SL. Histopathology, genetics, and molecular subgroups of medulloblastoma. In: UpToDate, Loeffler, JS, Wen, PY, Gajjar, A, Eichler, AF (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2020.

6.    中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会，儿童髓母细胞瘤多学科诊疗专家共识，中国小儿血液与肿瘤杂志，2018年8月第23卷第4期，pp169-174

7.    Pomeroy SL. Treatment and prognosis of medulloblastoma. In: UpToDate, Loeffler, JS, Wen, PY, Gajjar, A, Eichler, AF (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2020.

8.    Albright, A. D., Pollack, I. F., Adelson, P. D. Principles and Practice of Pediatric Neurosurgery (2nd edition). 2007. Thieme.

9.    Friedrich C, Warmuth-Metz M, von Bueren AO, Nowak J, Bison B, von Hoff K, Pietsch T, Kortmann RD, Rutkowski S. J Neurosurg Pediatr. 2015 Mar; 15(3):227-35.  

审核专家

首都医科大学附属北京天坛医院小儿神经外科副主任 田永吉

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