儿童高级别胶质瘤

基本信息

       中枢神经系统（Central Nervous System，CNS）肿瘤是脑肿瘤是儿童中第二常见的肿瘤（占所有儿科癌症的20％）。构成中枢神经系统的细胞主要有两种类型：神经元和神经胶质细胞。神经元负责信息处理，而神经胶质细胞构成神经元的支持和滋养网络。胶质瘤是起源于神经胶质细胞的中枢神经系统肿瘤，在所有儿童脑肿瘤中，约有2/3是胶质瘤。

       神经胶质细胞可以进一步细分为不同类型，包括覆盖具有髓鞘的神经元的轴突的少突胶质细胞，以及具有许多功能的星形胶质细胞。胶质瘤由大脑中支持神经元的神经胶质细胞的异常生长发展而来，亦就是神经胶质细胞的肿瘤，特别是星形胶质细胞和少突胶质细胞。

       儿童大约60％的脑肿瘤发生在幕下区域（后颅窝）。幕下部分主要是靠近头后部中间的脑的下部，包括小脑和脑干，主要功能是控制运动和平衡。脑干是脑的中间部分，将大脑与脊髓连接起来。脑干控制呼吸以及眼球运动，并且传递关于感觉和不自主肌肉运动的信息。幕上脑是小脑上方大脑的主要部分，是中枢神经系统中最大的部分。大脑控制思维、情绪、解决问题、学习、说话、阅读、写作和自主运动。胶质瘤可见于大脑或脊髓的任何部位。

       参照最常用的世界卫生组织（World Health Organization，WHO）制定的分级系统，可以将胶质瘤分为四个等级。WHO I级和II级胶质瘤被认为是低级别的，虽然这类肿瘤并不等同于良性肿瘤，但是它们生长缓慢而且通常不扩散到其他组织或器官。而WHO III级和IV级则属于高级别胶质瘤，恶性程度较高。

       虽然儿童高级别胶质瘤的组织病理学与成人非常相似，但它们的生物学特征却截然不同。世界卫生组织的标准于2016年进行了修订，许多胶质瘤现在按其名称和对其分子或遗传特征的描述进行分类。

• 间变性星形细胞瘤
  

       这是一种高级别（WHO III级）胶质瘤。它被称为间变性，因为肿瘤细胞不具有正常脑胶质瘤细胞的结构。这些肿瘤可以在中枢神经系统肿瘤的任何部位生长。这些肿瘤比低级别胶质瘤生长得更快，甚至在治疗后也更容易复发。它们通常不会扩散到原发部位以外的神经组织。

• 多形性胶质母细胞瘤
  

       这是一种高级别（WHO IV级）胶质瘤。这些肿瘤可发生在大脑或脊髓的任何部位。虽然肿瘤可能在大脑的一部分开始，但它们有时会扩散到中枢神经系统的其他区域。这些肿瘤更具侵袭性，这意味着它们比低级别胶质瘤生长得更快，即使在治疗后它们也可能会再复发。

• 弥漫性中线胶质瘤
  

       H3K27M突变体（以前称为弥漫性脑桥脑胶质瘤）。这是一种在脑干中发现的高度恶性胶质瘤。这些肿瘤占儿童所有脑肿瘤的10％。患有这些肿瘤的患儿通常有明显的神经系统功能障碍导致他们被诊断出患有脑肿瘤。

       脑肿瘤的分期取决于肿瘤的类型。分期将取决于肿瘤是否仅位于原发部位或是否已扩散至中枢神经系统的其他部位。胶质瘤通常不会扩散到中枢神经系统的其他部位，通常他们只在局部区域转移。

流行病学及病因

       儿童中高级别胶质瘤的发病率明显低于成人，美国每年新诊断的高级别胶质瘤患儿少于400名。

       总体而言，脑肿瘤的发病率为每年每100,000名儿童有4.84例。虽然小儿脑肿瘤的发病率在过去几年中有所增加，但很可能没有实际上升，诊断出的脑肿瘤数量增加可能是因为诊断水平有所提高。

       在大多数情况下，我们不知道为什么儿童会患上脑瘤。我们知道有一些综合症或基因突变会增加孩子患胶质瘤的风险。这些综合征包括Li-Fraumeni综合征、Turcot综合征、神经纤维瘤病和结节性硬化症。有时，接受过其他类型癌症治疗的儿童可能会发生继发性的脑肿瘤。

临床表现

       当脑肿瘤生长时，它们会压迫大脑的正常部位并导致功能障碍。脑肿瘤的体征和症状取决于肿瘤在大脑中的位置。胶质瘤可发生在中枢神经系统的任何部位。但家长和医生都无法从症状中确切地知道是什么类型的脑肿瘤导致了这些问题。

       最常见的症状是头痛和呕吐。早上发生的头痛或因呕吐而改善的头痛都可能是脑肿瘤引起的。严重和频繁的呕吐如果不是由胃肠道疾病引起的也是需要怀疑是否有脑肿瘤的可能。

       脑肿瘤的其他症状包括视力变化，例如复视或视力模糊，以及听力或言语障碍。患有脑肿瘤的儿童在行走时可能会变得不那么稳定或者难以平衡。这在星形细胞瘤患者中尤为常见，因为它们通常发生在幕下区域。此外，儿童可能会变得笨拙或难以拿持物品或书写。而且儿童可能会比平常更感到困倦。如果孩子患有脑瘤，他们的行为也可能会改变。在某些情况下，脑肿瘤的首发征兆可以是癫痫发作。在婴儿中，如果出现脑肿瘤，有时头部会明显变大。患有高级别胶质瘤的儿童往往会在较短的时间内出现症状，因为这些肿瘤生长得更快。

检查及诊断

1. 病史问诊和查体

       诊断脑肿瘤的第一步是由医生进行评估。医生会询问有关儿童变化以及上述所有症状和体征的许多问题。他们会询问该家庭的其他成员是否患有脑肿瘤或任何其他癌症，因为有些类型的癌症倾向于在家庭中遗传。此外还将进行全面的体检，包括彻底的神经系统检查。神经系统检查评估大脑和脊髓的功能，以寻找任何异常的部位。神经系统检查将包括检查孩子的精神状态、协调、感官和反应。如果孩子到了可以行走的年龄，还将检查孩子是否正常行走。

2. 影像学检查

       两种主要的检查方法是计算机断层扫描（CT）扫描和磁共振成像（MRI）。

       CT扫描使用X射线从不同角度拍摄大脑的一系列图片，扫描时间很短。有时在进行CT扫描之前可以将造影剂注入静脉以增强成像效果。如果CT扫描怀疑脑肿瘤，则患者将进一步进行MRI检查。

       MRI扫描可以从多个角度不同层面拍摄大脑的详细图片。在MRI之前，将含钆的增强剂注入静脉将有助于更加清晰地显示肿瘤的边界。MRI扫描可能需要较长时间，孩子需要在扫描期间保持完全安静，因此有时需要药物使他们入睡，以便在MRI扫描期间不移动。

       脑肿瘤在CT扫描或MRI上看起来与正常的脑组织是有区别的，有经验的医生或一些读片的技术，可以根据诊断图片上的明暗程度发现很多问题。根据肿瘤的类型，有时需要另外进行脊髓MRI扫描以寻找肿瘤是否扩散（转移）至其他部位。

       高级别神经胶质瘤，例如间变性星形细胞瘤和多形性胶质母细胞瘤，通常肿瘤边界不清晰并且外观不均匀（肿瘤的部分看起来与其他部分不同）。肿瘤周围也可能肿胀，正常的大脑可能会被肿瘤组织挤压移位。弥漫性脑桥脑胶质瘤由于发生在脑干中，通常会使脑干看起来更大。

3. 活检

       对脑肿瘤类型进行最终诊断的最佳方法是在显微镜下观察肿瘤细胞以评估癌症。为了做到这一点，需要进行手术将一小块肿瘤组织从病灶处取出。这称为活组织检查。病理学家将在显微镜下观察肿瘤细胞，以诊断肿瘤的病理类型。

4. 腰椎穿刺

       患有高级别胶质瘤的儿童可能需要腰椎穿刺（脊椎穿刺）来判断肿瘤是否扩散到脊髓液中。

治疗

       高级别胶质瘤的主要治疗方法包括手术切除肿瘤、放疗和化疗。与大多数其他脑肿瘤一样，高级别胶质瘤的治愈性治疗尝试从手术切除开始。理想情况下，手术的目标是实现全切除，这意味着外科医生已经切除了所有可见的肿瘤，并且在手术后扫描时没有明显的肿瘤残留。

       此外，有研究表明仅仅手术是不够解决问题的，大多数患者需要化疗和/或放疗来进一步治疗。有时脑肿瘤位于大脑的某些部位，进行手术会导致更多问题。在大多数视神经胶质瘤和脑干胶质瘤中就是这种情况。在这些情况下，患儿不宜接受手术，可以直接接受放射和/或化疗。

 1. 手术

        高级别神经胶质瘤的主要治疗方法是在保证安全的情况下尽可能多地切除肿瘤组织。诸如术中MRI之类的新技术可以允许外科医生获得更完整的切除

        神经外科医生将使用CT或MRI扫描来确定手术计划。

• 全切除（Total Resection， TR）是指在手术期间移除整个肿瘤并且在手术期间或在MRI上没有看到残余的肿瘤。

• 近全切除（Gross Total resection, GTR）是在手术中切除超过90％的肿瘤。

• 亚全切（Subtotal Resection，STR）除是在手术过程中切除51-90％的肿瘤。

​

• 部分切除（Partial Resection，PR）是在手术期间切除10-50％的肿瘤。

       部分研究中对于切除程度的定义会略有不同，GTR（肉眼全球）定义为肿瘤全部切除，且影像学未见增加；STR（次全切）定义为肿瘤切除程度为90%以上；切除程度50-90%称为部分切除。具体个人的切除程度和范围需与医生仔细沟通后确认。

       实现全切除的困难之一，特别是对于胶质母细胞瘤，MRI或神经外科医生不可见的微观肿瘤细胞可能超出明显的肿瘤边界。这是因为这些肿瘤是浸润性的，意味着它们倾向于侵入正常的大脑结构。一些肿瘤细胞可能已经迁移到大脑的另一侧，与术前扫描和手术中看到的肿瘤相距很远。如果在某些情况下，手术切除是不可行的，那么外科医生可能仅获得活组织检查以确认诊断。对于这些患者，肿瘤不能安全地完全切除。

       由于肿瘤的侵袭性，高级别胶质瘤的患儿在手术后需要额外的治疗。这种额外的疗法是治疗术后残余的肉眼看不到的肿瘤细胞。大多数儿童将在手术后对肿瘤部位进行高剂量放疗。这种放疗通常在6周内给予，并与每周化疗相结合。放疗完成后，儿童经常接受进一步的维持化疗。

2. 放疗

       放射治疗使用针对肿瘤的X射线或高能粒子来杀死肿瘤细胞。放射剂量取决于肿瘤类型、肿瘤位置和儿童年龄。

       通常可以使用两种类型的放射疗法：光子放疗和质子放疗。光子放疗是放疗的传统形式，使用针对肿瘤的X射线，照入体内，穿过肿瘤，然后通过身体的另一侧离开。这意味着除了肿瘤本身之外，肿瘤两侧的组织会受到放射。而质子治疗则不同，质子进入体内并在肿瘤部位达到最高峰剂量。这意味着它们一般不会给肿瘤两侧的正常组织带来过量的辐射，当对身体的重要部位（例如大脑）进行辐射时，质子治疗的精确性，带来的效益可能更高。

       放射可能有副作用，特别是对非常年幼的儿童发育造成长期损害。越是年幼的孩子，选择放疗与否就应该越是谨慎，很多医生通常选择尽可能地延迟，以使他们有机会在接受放射前尽可能地生长发育。

3. 化疗

        化疗可以通过口服、静脉、肌肉或鞘注给予。手术后，患有高级别胶质瘤的儿童除放疗外还经常接受化疗。除此以外，化疗还可以在手术前进行，有些孩子在手术前可以先接受化疗以缩小肿瘤，从而可以通过手术对肿瘤清除得更彻底。

       目前用于治疗高级别胶质瘤的化疗药物主要有长春新碱、卡铂、替莫唑胺、洛莫司汀、伏立诺他、贝伐单抗和伊立替康。

       化疗在高级别胶质瘤治疗中的作用一直存在争议，但由于在高级别胶质瘤治疗中结合放疗的手术失败率高，因此还是经常使用。有许多研究关注化疗在治疗高级胶质瘤中的作用，总的来说，化疗可能为某些患者带来了一些益处。另外还有不少化疗方法是在临床试验的背景下提供的。

       由于对周围细胞无差别损伤的原因，放疗可能对孩子，尤其是年幼的孩子造成不可逆的损伤，因此，有时需要延迟使用放疗，这个时候就会给孩子积极地使用化疗药物，以期让他们撑到年龄大一点，到足够可以进行放疗的时候。虽然这种技术已被证明对某些脑肿瘤有些效果，但对于患有高级别胶质瘤的儿童来说效果较差。患有高级别胶质瘤的成人通常接受放疗和替莫唑胺治疗，但儿科神经肿瘤学界对这种方法的效用存在争议。

       化疗的一个难点是如何确保药物实际到达肿瘤区域，因为血脑屏障往往限制药物从身体其他部分运输到中枢神经系统。

随访和预后

       在儿童治疗高级别胶质瘤后，需要密切关注患儿以监测癌症的复发情况，帮助他们处理治疗的副作用，并帮助他们过渡到长期生存。由于高级别胶质瘤在患儿中的病情表现变异很大，因此监测和随访也需要因人而异。最初，随访会相当频繁。随着时间的推移，这些随访将变得不那么频繁。患儿的主诊医疗团队会根据每个患儿的不同病情来制定有针对性的个性化随访方案，这同时也需要家长和患儿的积极配合。

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