葵花子原创｜儿童癌症突变知多少

        作者简介:张朝杰，先后求学于北京清华园和美国落基山（共同点是风景都很好～），现居美国密西西比河畔（窗外就是）。21世纪生物人，摇过细菌，养过细胞，提过蛋白，杀过小鼠，现在专职敲键盘，在美国孟菲斯圣裘德儿童医院从事儿童癌症基因组分析的工作。

        癌症是遗传学疾病，换句话说癌症是由基因突变造成的（严格的讲，还有表观遗传学上的改变）。儿童癌症当然也不例外。但是由于病人数量少和缺少经济利益上的驱动等原因，一直以来，相对成人癌症，我们对于儿童癌症了解的更少。

        近几年，全球很多科研单位和机构都展开了针对儿童癌症的突变基因组研究，取得了不少进展。其中，覆盖儿童癌症种类最多和数量最大的是由圣裘德儿童医院（St. Jude Children’s Research Hospital）所进行的儿童癌症基因组计划（Pediatric Cancer Genome Project）。

        这个儿童癌症基因组计划分析了超过1400多名儿童癌症病人的突变信息, 目前绝大部分结果已经发表在权威学术期刊上，并且通过一个很好用的公开的网页界面来免费分享这些信息给全世界的学者、医生、病人以及任何感兴趣的人［1，2，3］。

        那么问题来了，首先，通过这个儿童癌症基因组计划，我们对于哪些儿童癌症有了了解呢？

        进入儿童癌症基因组计划的数据平台（pecan.stjude.org），你会首先看到一个饼状图，你可以把移动鼠标去看到底有哪些儿童癌症已经被测序分析过。

        下图是一个截图，你可以看到所有病人样品的总结。这里，儿童癌症被分为三大类（在饼状图的内环）：血液肿瘤（hematological maliganancies, HM）,脑瘤（brain tumor, BT）和固体瘤（solid tumor, ST）。更细的分类在饼状图的外层，你可以通过移动鼠标去查询相关肿瘤以及被测序样品的数目             

 接下来，我们知道有很多儿童癌症病人都被测序了，那么研究者们发现了什么？

​

        癌症是一个词，却是很多不同疾病的总称，不同的儿童癌症有着不同的基因突变组合。在癌症基因组研究中， 按照涉及到的碱基的长度，突变往往被分为三大类：单核苷酸突变（Single Nucleotide Variations, SNVs），几个碱基大小的插入或者删减（Insertions or Deletions, Indels），以及涉及几千碱基或者更多甚至于整个或几个染色体的染色体结构性改变（Structural Variations, SVs ）。

        总体上说，相对脑瘤和固体瘤，血液肿瘤的染色体结构性改变较少 。如果你想了解某个基因在儿童癌症中的突变，你可以点击pecan.stjude.org里面的proteinpaint，然后输入你感兴趣的基因，比如TP53，去加以了解。

        在儿科，人们经常能听到的一句话是“儿童不是缩小版的大人 (children are not little adults)”。它的意思就是说相比成人，儿童并不仅仅只是个子小了点，儿童往往还有着自己独特的生理和病理情况。这句话同样适用于儿童癌症。

        下面的饼状图总结了在儿童和成人癌症病人中不同癌症的比例。你可以看到，在儿童中，最常见的癌症是急性淋巴性白血病，脑瘤和霍奇金氏淋巴瘤等；而在成人中，最常见的癌症则是肠胃癌，男性生殖系统癌，肺癌和乳腺癌等等。

​

这句“儿童不是缩小版的大人”同样适用于在儿童癌症中发现的突变。下面的图是一个对儿童和成人急性淋巴性白血病的基因突变所作的总结，可以看出，在儿童中最常见的突变是ETV6-RUNX1  融合基因，而在成人中则是BCR-ABL1 融合基因。

​

很多人也许会问，知道这些突变信息有什么用呢？

我想从以下几个方面来回答：

（1）癌症治疗（突变信息对癌症病人的影响）；（2）遗传咨询（突变信息对病人家属的影响 ）；

（3）儿童癌症研究（突变信息对疾病治病机理和转化研究的影响）。

癌症治疗

        对儿童癌症病人的基因组进行测序，很可能会帮助找到致病性突变，在有些情况下可以帮助找到相应的针对性治疗手段。个性化癌症治疗的代表作就是格列卫的使用，这个药就是针对上面提到的在成人急性淋巴性白血病病人中占到25%的BCR-ABL1 融合蛋白的 。

        再比如，如果找到的致病性突变导致了激酶的活化，就可以推荐使用激酶抑制剂在癌症治疗中。这就是个性化癌症治疗的一个主要方向：通过靶向特异性的疗法治疗某些具有相应突变的癌症。

        即便使用常规的放化疗方法，患儿的测序结果也会对很多癌症的治疗提供有用的信息。比如，髓母细胞瘤的精确的分型诊断，就很依赖于遗传突变的确立和基因表达图谱的模式。而正如癌症不是一种疾病，是很多种不同癌症的集合，每一种癌症本身又是很多种不同分型的集合。

        比如随着我们知道的基因突变越来越多，白血病的亚型也越分越多。通过更精确的分型和诊断，不同的患儿对相同治疗手段的不同反应才能得到更好的理解，这也会促进更有针对性的治疗。

        不同的人，对于同一种药物的代谢可能有着不同的效率和反应；因此同一种药的相同剂量对不同的人，可能会有不同程度的有效剂量和副作用。而基于基因测序的药物基因组学信息，会在个性化给药方面，给出建议和推荐。

        癌症的发展是一个动态变化的过程，而相应地，癌症的基因组也是动态变化的。在今天，随着医疗技术的进步，儿童癌症存活病人的寿命也在不断延伸，与癌症共存会是某些病人长久的课题。而基因组测序会为病人动态监控自身残余癌症细胞提供有力的手段。

遗传咨询

        对儿童癌症病人的基因组进行测序，也有可能帮助鉴定出先天遗传性基因突变。基因突变可以是因为患儿自身的基因发生了突变，也可以是因为从父母那里遗传得来（这些遗传得来的突变就是我所说的先天遗传性突变）。

        根据儿童癌症基因组计划的最新数据［2］，8.5%的儿童癌症病人含有致病性的先天遗传性基因突变，这表明8.5%的儿童癌症患者的父亲和/或母亲也含有同样的基因突变，而患儿的兄弟姐妹也有携带该基因突变的可能。

        如果这样的突变被发现了，在患儿家长同意的情况下，可以对患儿家属进行遗传咨询，向他们解释这些发现的影响，向他们提出关于患儿父母和兄弟姐妹健康影响的评估和建议（比如患儿父母和其兄弟姐妹罹患癌症的风险，是否应该对家属进行确认性诊断和体检等建议）。

        我之所以强调在患儿家长同意的情况下，是因为也许绝大多数的人都想知道致病的基因突变，来协助治愈患儿，但是并不是每一个人都想知道这些突变是否是先天遗传性的或者能够承受结果的影响。

        因为先天遗传性突变的测序结果是可能会对一个家庭，或者一个家族，甚至是一个社区造成影响的。在实际操作中，一定要充分考虑到病人及其家属的心理和诊断结果可能带来的冲击，对他们充分讲解遗传信息和测序结果的影响，来让病人做出相应的决定。

        下面这幅图总结了在几种不同的儿童癌症中，先天遗传性突变的频率。其中，白血病的先天性遗传突变的概率最低，也就是说绝大多数白血病病人的父母并不携带这些突变（了解血液系统发育的人可能更好理解，有别于其他组织系统，血液系统的正常发育中就涉及到了染色体的生理性重组，而这些生理性重组一旦发生异常，就有可能导致癌症的发生）。

        而另一方面，接近70%的肾上腺瘤（adrenocortical carcinoma, ACT）的儿童癌症病人有着先天性遗传突变, 其中一批来自巴西南部的病人很可能都从一个共同祖先那里遗传到了相同的一个基因突变。

​

儿童癌症研究

一个更美好的明天

        当然，很多情况下，我们还不能从儿童癌症患者的基因突变出发，给出针对性的疗法。不过，随着越来越多的基因组研究和转化医学研究，我相信会有越来越多的针对常见突变的个性化癌症疗法。

        目前，癌症转化医学领域的一大类方法就是通过细胞培养模型或者动物模型来研究人类癌症中的常见致病性突变。众多研究者的研究进展使我相信，更多的个性化癌症疗法会涌现。

        而另一方面，癌症免疫治疗的飞速发展，使得癌症基因突变更有意义：我们的免疫细胞如果能将癌细胞和正常细胞分别出来，这些癌细胞就很可能会被我们的免疫系统处理掉。

        通过基因组测序，我们可以了解癌细胞的突变，而有可能在体内或者体外培养出专门识别这些突变的免疫细胞来达到治疗的目的。除了免疫的细胞疗法，我们也许会看到癌症疫苗的出现；而如果癌症疫苗出现的话，它几乎百分百会是根据癌症基因组突变所设计的。

        最后，借用圣裘德儿童医院创办人丹尼·托马斯（Danny Thomas）的一句话来祝福所有的儿童癌症患者：没有一个孩子应该在人生一开始就死去（no child should die in the dawn of life）。

向日葵编缉｜小东

参考文献：1. Downing JR, Wilson RK, Zhang J, Mardis ER, Pui CH, Ding L, Ley TJ, Evans WE. The Pediatric Cancer Genome Project. Nat Genet. 2012 May 29;44(6):619-22. doi: 10.1038/ng.2287.2. Zhang J, Walsh MF, Wu G, Edmonson MN, Gruber TA, Easton J, Hedges D, Ma X, Zhou X, Yergeau DA, Wilkinson MR, Vadodaria B, Chen X, McGee RB, Hines-Dowell S, Nuccio R, Quinn E, Shurtleff SA, Rusch M, Patel A, Becksfort JB, Wang S, Weaver MS, Ding L, Mardis ER, Wilson RK, Gajjar A, Ellison DW, Pappo AS, Pui CH, Nichols KE, Downing JR. Germline Mutations in Predisposition Genes in Pediatric Cancer. N Engl J Med. 2015 Nov 18.

3. https://pecan.stjude.org/home

向日葵儿童癌症公益最专业的志愿者，最权威透明的信息微信号：curekidwww.curekids.cn欢迎扫码关注