孩子得了白血病，父母可以生二胎吗？

『向日葵问答』是向日葵儿童的旗舰科普项目。

第117期，我们有幸邀请到北京大学人民医院儿科的贾月萍主任，问答专题为“儿童血液肿瘤”。

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Tips：因为无法对患者面对面进行诊断，不了解患者的具体病情，医生的意见仅作参考，具体治疗方式请咨询主治医生。

01

       Q：女孩，8岁发病，现已 9岁，诊断为急性B淋巴细胞白血病。前期治疗较顺利，现在维持期，孩子有β地贫基因杂合突变。

       请问：有β地贫基因杂合突变是否得急性淋巴细胞白血病（ALL）的概率会高？

       A：不会，β地贫基因与白血病发病没有关系。

02

       Q：男孩，5岁发病，现已6岁。诊断为急性B淋巴细胞白血病（中危） ，TEL-AML融合基因阳性，IKZF1基因突变。19天微小残留病变（MRD）为9.78%，46天MRD为0.06%并且融合基因都转阴，76天MRD转阴，现在继续化疗中。

       请问：

       （1）像这种IKZF1基因突变预后不好吗？是否有办法改变预后？

       （2） 残留肿瘤细胞转阴慢也是预后不好的表现吗？按化疗方案进行治疗，复发的几率大吗？

       A：IKZF1基因突变确实预后不良，治疗上建议升危治疗（即按更高危险度分组的方案来治疗），升危治疗后可以获得较好疗效。

       TEL阳性这一类型预后好，3个月的MRD阴转应该可以获得较高治愈率。19天MRD对预后影响不大，但是46天MRD 0.06%比阴性的患者复发率会高一点，如果已经升危治疗就不用担心了。

03

       Q：男孩，3岁发病，现已4岁，孩子2018年11月确诊为急性 B淋巴细胞白血病（标危），查染色体超二倍体，显示基因无异常，现在维持治疗中。今年4月骨穿检查显示：幼稚细胞2.4%，急性淋巴细胞白血病（急淋）完全缓解骨髓象，微小残留病变(20万单位)未见异常幼稚细胞；7月14日再次骨穿检查显示：幼稚细胞4.8%，急淋完全缓解骨髓象，微小残留病变未见异常。

       请问：骨穿检查显示幼稚细胞百分比高，这情况说明预后怎样？是否维持治疗效果不好？是否需要加强疗程呢？谢谢您！

       A：骨髓形态学检查敏感性和特异性都比较低，对于监测微小残留病变（MRD）意义不大，骨髓增生活跃时幼稚细胞比例会略高，一般小于5%意义不大。针对MRD监测，骨髓免疫分型残留和白血病基因残留更有意义，请关注。治疗不需要改变。

04

       Q：女孩，10岁发病，现已13岁，诊断为淋巴瘤，已结疗。初诊白细胞和中性粒细胞数较低，维持期间白细胞和中性粒细胞也偏低，6-巯基嘌呤（6-MP）用量极低，全部停药后白细胞也偏低，在3.36-4.2之间，大部分时间在4以下。

       请问：

       （1）这种情况下停药后需要检测甲状腺和性腺功能吗？

       （2）测量甲状腺和性腺功能是抽取静脉血进行检测吗，是否需要空腹？

       A：一般停化疗时会检测甲状腺、垂体和性腺功能，没有问题的之后不需要继续监测。甲状腺和性腺功能是抽取静脉血，不需要严格空腹。

05

       Q：女孩，现年 3岁，诊断为急性B淋巴细胞白血病，已经完成了诱导治疗和大剂量治疗。请问：

       （1）这个病的治愈率怎么样?

       （2）孩子染色体和基因检测都显示没有问题，属于TEL基因，假如复发了，化疗可行吗？还是必须进行移植？

       A：急性B淋巴细胞白血病的治愈率平均80%，TEL基因阳性的90%以上。如果复发，需要看化疗强度和复发时间早晚，强度弱复发晚可以暂不考虑移植。

06

       Q：女孩，14岁发病，现已15岁。诊断为白血病，已结疗。孩子对化疗药物特别敏感，第二疗程时真菌感染。基因检测显示IKZF1基因外显子1-8杂合缺失，为突变异构体。请问：

       （1）这个基因类型提示对预后有什么影响吗？

       （2）检测报告“血液经培养后分析3个中期相的细胞，未见异常染色体克隆，因可供分析的中期相细胞极少，建议择期复查”是什么意思？

       （3）现小维持阶段可以喝中药进行调理吗？

       （4）怎样能加快排出化疗药？

       A：IKZF缺失是预后不良的基因，需要增加化疗强度改善预后。中期分裂像细胞数量太少，可能导致有些异常细胞发现不了。维持化疗阶段一般不建议口服中药。只要肝肾功能好，化疗药物都会被排泄出去，化疗引起的不良反应基本上都是可逆的。

07

       Q：女孩，1岁发病，孩子三个月时确诊巨核细胞白血病，现在4个月了，持续20多天发烧，在医院输血小板、输血后都没起作用（无效输入），拉黑色大便。请问：

       （1）孩子现在如果进行化疗还有希望吗？

       （2）4个月孩子能够承受化疗吗？

       A：急性巨核细胞白血病预后较差，但是GATA1阳性和t(1;22)类型预后不错，可以暂不考虑移植。现在持续发热，血小板输注无效，警惕出现肿瘤相关嗜血细胞综合征。不论什么情况，只要努力，都有希望。1岁以内承受化疗会有更多的感染腹泻等相关并发症，但是可以通过个体化治疗调整方案。

08

       Q：女孩，5岁诊断为急性B淋巴白血病（低危型），现已7岁，治疗中。现维持快结束了，08化疗方案，治疗过程顺利，无染色体异常。流式检测基因EVI1呈阳性，一直未转阴。大疗期间最高表达90%多，维持期间最低降到20%多，最近半年又达到60%多，期间微小残留病变（MRD）都小于10-4。请问：

       （1）EVI1基因阳性对急淋预后有没有影响？其百分比变化与近期感冒有关系吗？百分比变高是复发的表现吗？

       （2）有没有方法使这个基因转阴？是否有必要加疗程？如果有必要加疗程，可否建议方案，谢谢？

       （3）有必要一直监测这个基因吗？维持结束后多久进行一次骨穿检测比较好？

       A：EVI1高表达被认为是预后不好的指标，但是该指标并没有纳入现有的危险度分层中。EVI1不用来作为MRD监测，因为非肿瘤细胞也有表达。鉴于孩子MRD持续阴性，EVI1增高有些矛盾，其意义需要跟检测的化验室从方法学上探讨一下。不建议监测这个基因，推荐维持结束后三个月骨穿一次，一年后6个月骨穿一次。

09

       Q：女孩，2岁发病，现3岁。诊断为急性B淋巴细胞白血病（中危型）。ETV6/RUNX1融合基因阳性，微小残留病变（MRD）监测显示：19天MRD为0.09，46天0.28，90天0.01, 基因转阴。请问：

       （1）这个检查结果提示这个治疗算理想吗？

       （2）ETV6/RUNX1融合基因是预后不好的基因吗？

       （3）现进入小维持，但巯嘌呤吃三分之二时白细胞控制不好，一直在3.8和4左右，中性粒2左右，怎么办？

       （4）巯嘌呤不停加量白细胞反而升高，是因为什么？

       （5）是不是白细胞控制不好后期就容易复发？ 

       A：46天0.28这个结果有些奇怪，较19天明显增加了3倍，一般化疗过程中肿瘤细胞应该越来越少，增加提示耐药，而且这个MRD也太高了，所以请跟主管医生搞清楚46天MRD数量增加的事情。

       ETV6/RUNX1融合基因是预后良好的基因，该型治愈率90%。白细胞维持期间控制在3左右比较好。

       如果巯嘌呤白细胞压得不好，就要寻找原因，是不是有潜在感染灶？是不是由于药物性肝损害？是不是巯嘌呤耐药？需要密切监测ETV6/RUNX1融合基因定量值，如果一直阴性，就问题不大。 

10

       Q：女孩，现7岁，诊断为儿童髓系白血病M2b，治疗中ETO基因阳性，C-KIT基因错义突变，小孩就诊时耳朵下方淋巴结轻微肿大，肌电图显示右侧面神经波幅降低，有点面瘫，现在第一疗结束。化疗第21天骨髓报告显示骨髓增生低下，未发现幼稚细胞。原始粒、早幼粒均为0。

       请问：这种情况需不需要移植？

       A：理论上ETO阳性的AML首选化疗，治愈率平均80%，但是孩子有髓外浸润 和C-KIT突变是复发危险因素，需要增加腰穿鞘注，密切监测ETO定量值，如果下降缓慢，及时行造血干细胞移植。治疗上可以加用达沙替尼改善预后。

11

       Q：女孩，10岁发病，现已11岁。诊断为急性B淋巴细胞白血病。p53基因缺失、MLL基因缺失、ABL1/ABL2基因多种缺失。

       请问：基因多种缺失影响愈后吗？

       A：影响预后，建议咨询造血干细胞移植。

12

       Q：女孩，2岁发病，现已4岁。诊断为白血病。发病初期，肝酶胆红素非常高（4000-2000），吃药降下去，后来指标没有非常高了。

       请问：药物会造成肝损伤，这样后期需要再检查什么项目吗？   

       A：发病初期肝酶胆红素高，还是要考虑肿瘤髓外浸润。后期注意监测肝功能，对症就好。停化疗时，注意评估肝脏形态大小。

13

       Q：女孩，现年9岁诊断为急性B淋巴细胞白血病，按照CCCG-2015-ALL方案化疗，现在诱导化疗期，融合基因E2A-PBX1阳性。化疗后19天，微小残留病变（MRD）为0.22%，融合基因E2A-PBX1阳性。26天使用培门冬，三次肌注之后出现过敏，抗过敏治疗后换门冬进行静脉滴注。请问：

       （1）基因和MRD检查结果是否提示要升危治疗，还是按低危化疗？

       （2）孩子的情况预后如何？

       A：这个基因阳性就是中危方案了，绝对不能使用低危方案！门冬过敏，换用其他种类门冬是必要的，只要可以成功替换，应该对预后影响不大。

14

       Q：女孩，1岁发病，现已3岁。诊断为髓系白血病M5，现移植后4个月复发。请问WT1连续三次检测都持续升高，现在是1.8。

       请问：是否需要药物干预？

       A：按照我们医院的流程，移植后WT1升高提示微小残留病变（MRD）阳性，需要供者淋巴细胞输注（DLI）技术等干预治疗减少复发。

15

       Q：女孩，1岁发病，现2岁。诊断为急性B淋巴细胞白血病，MLL-AF4基因阳性，现复发。初发病16个月，采用2015 中危型方案化疗一年后复发（化疗期间19天未缓解，33天缓解）；重新化疗15天幼稚细胞74%，微小残留病变（MRD）为80%。化疗方案增加西达本胺、维纳托克。请问贾主任：

       （1）患儿现在是否还不能进行CAR-T治疗？白血病细胞需要控制到什么数值才可以进行CAR-T治疗？

       （2）如果化疗药不能达到降低白血病细胞的效果，是否还有其他疗法（如单抗、双抗、免疫疗法等）可以尝试？

       （3）通过CAR-T治疗能够达到缓解而进行移植的可能性有多大？

       A：这个类型预后差，虽然MRD转阴快，但复发率高，我们都是第一次完全缓解（CR1）就进行造血干细胞移植。目前患儿复发，如果不能通过二线治疗缓解，可以直接行CAR-T治疗，治疗后桥接造血干细胞移植。

16

       Q：女孩，4岁发病，现5岁。孩子确诊急性B淋巴细胞白血病时，46种基因阴性，PCR检测显示MEF2D基因重排阳性。第15天残留缓解＜0.01，MEF2D基因重排转阴。随后采用急淋CCCG-2018高危组方案治疗，基因和白血病细胞残留一直阴性，门冬类化疗药物共用25周。请问：

       （1）MEF2D基因重排是比较容易复发的基因吗？孩子的这个情况预后怎么样？

       （2）通过科普知识我了解到门冬类药物用药超过26周后比没有用够26周的预后要提高20%，是这样吗？我们是不是还需要再用一次培门冬？

       A：MEF2D重排是预后不好的基因，但你选择了高危方案，会很受益。监测残留一直阴性，说明化疗效果不错，化疗治愈率应该有80%，你用的方案是新方案，治疗效果好，不用更改。

17

       Q：男孩，8岁发病，现年9岁。诊断为急性B淋巴细胞白血病（中危型），采用2015方案治疗。初诊时有IKZF1-IK6基因突变，19天骨穿结果显示已转阴，微小残留病变（MRD）小于1*10-4，目前处于循环疗程阶段。请问：

       （1）IKZF1-IK6基因属于遗传易感基因么？是否适合生二胎？

       （2）大疗程结束后多久做一次骨穿检查？每次骨穿是否有必要复查IKZF1-IK6基因？

       A：IKZF1缺失是预后差的高危因素，但不是遗传易感基因，不影响生二胎。

       大疗程结束后建议三个月做一次骨穿，监测MRD。IKZF1一般单位的检测方法是定性检测，不适合用做MRD监测，除非可以做定量检测。

18

       Q：男孩，现8岁诊断为急性B淋巴细胞白血病，治疗中。因为存在IKZFI基因(1-8)大片段缺失和KRAS基因突变，疾病风险分级为高危组，按照18方案进行化疗。15天残留白血病细胞为2.04，33天残留1.71，基因转阴。确诊时白细胞6.7，中性粒2.03，血红蛋白121，血小板83。请问：

       （1）像这种情况两种预后不好的基因，加上残留未转阴，是否需要移植？

       （2）是否有针对性这两种基因的靶向药，如果正常化疗复发率有多高？ 

       A：这两种基因均是预后不好的基因，但移植与否取决于微小残留病变（MRD），孩子33天MRD 1.71太高了，我们中心大于1是移植指征。

       针对这两种基因的靶向药物目前还没有得到公认，TKI对于IKZF突变，曲美替尼对于RAS突变均有报道。

       每周我们都会邀请顶尖专家参与，大家可以在征集问题的文章中找到提问方式，向专家提问，专家老师会选取相关的问题进行回答。

问题整理 | 培煌

责编 | 左佳

排版 | 冯橙橙

校对 | 姜姜