伯基特淋巴瘤

一、概述

1.总述

伯基特淋巴瘤是儿童恶性淋巴瘤中最常见的类型，起病急，进展快，侵袭强和恶性度高。
主要表现为浅表淋巴结肿大，颌面部和牙龈肿块、腹部包块、肠套叠、肾脏、卵巢、骨髓和中枢神经系统侵犯。
伯基特淋巴瘤的现代标准治疗策略是根据肿瘤临床分期和危险分层，采用不同强度的化疗方案。
在现代规范诊疗基础下，伯基特淋巴瘤患者5年无事件生存率达到80%以上，低危组95%～100%，中危组85%～90%，高危组也可达80%。

2.疾病定义

伯基特淋巴瘤（Burkitt lymphoma）是非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma）的一种亚型，起源于成熟B淋巴细胞，属于高侵袭性成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤。
3.流行病学
根据美国的统计数据估计，伯基特淋巴瘤在美国发病率大约为每年每百万人口4例，占儿童非霍奇金淋巴瘤的40%。高发于4-14岁，以4-6岁最为常见，多发于男童，在各年龄段均是女童发病率的数倍。
4.疾病类型
1)疾病分型
伯基特淋巴瘤存在三种不同的临床类型：
●地方性伯基特淋巴瘤：多见于中非，与EB病毒感染相关，大多表现为下颌或面部的肿块，也可能累及结外部位，如肠系膜、卵巢、睾丸、肾、乳房和脑膜。
●散发性伯基特淋巴瘤：也称为非地方性伯基特淋巴瘤，在全球各地均可见，是中国最为常见的类型。通常在发生在腹部，可伴有巨大包块和腹水，可表现为肠梗阻、肠套叠或胃肠道穿孔。肿瘤可能累及回肠末端、胃、盲肠、肠系膜、肾、卵巢、睾丸、乳房、骨髓或中枢神经系统。
●免疫缺陷相关性伯基特淋巴瘤：这类患者伴有先天性或后天性免疫缺陷，如艾滋病患儿、造血干细胞移植或实体器官移植的患儿等。这类肿瘤常累及淋巴结、骨髓和中枢神经系统；广泛的骨髓受累可能表现出白血病症状和体征，即伯基特白血病。
2)疾病分期
伯基特淋巴瘤的分期标准为修订国际儿童NHL分期系统（IPNHLSS）：
●Ⅰ期
单个肿瘤（淋巴结、结外骨或皮肤），除外纵隔或腹部病变。
●Ⅱ期
单个结外肿瘤伴区域淋巴结侵犯；
膈肌同侧≥2个淋巴结区域侵犯；
原发于胃肠道肿瘤（常在回盲部）±相关肠系膜淋巴结受累，肿瘤完全切除；
如果伴随恶性腹水或肿瘤扩散到邻近器官应定为Ⅲ期。
●Ⅲ期
膈肌上和（或）膈肌下≥2个结外肿瘤（包括结外骨或结外皮肤）；
膈肌上下≥2个淋巴结区域侵犯；
任何胸腔内肿瘤（纵隔、肺门、肺、胸膜或胸腺）腹腔内或腹膜后病变，包括肝、脾、肾和（或）卵巢，不考虑是否切除；
任何位于脊柱旁或硬脑膜外病变，不考虑其他部位是否有病变；
单个骨病灶同时伴随结外侵犯和（或）非区域淋巴结侵犯。
●Ⅳ期
采用常规形态学方法，能检测到任何上述病变伴随中枢神经系统侵犯（Ⅳ期CNS），骨髓侵犯（Ⅳ期BM）或中枢和骨髓侵犯（Ⅳ期BM+CNS）。
3)疾病危险度分组
伯基特淋巴瘤根据治疗方案的不同，有不同的危险度分组方式。
i)LMB协作组方案危险度分组
LMB协作组方案按危险度，从低到高分为以下三组：
●A组：
完全切除的Ⅰ-Ⅱ期。
●B组：
未完全切除的Ⅰ-Ⅱ期；
无中枢神经系统侵犯且骨髓中肿瘤细胞<25%的Ⅲ-Ⅳ期。
●C组：
骨髓中肿瘤细胞>25%；
存在巨大瘤灶（单个瘤灶直径>10厘米或>4个器官浸润）；
存在中枢神经系统和/或睾丸侵犯；
A组和B组早期治疗反应不佳（COP方案化疗第7天瘤灶缩小<25%和/或中期评估存在残留病灶）。
ii)BFM95方案危险度分组
BF M95方案根据危险度从低到高分组为：
●R1组：
Ⅰ期和Ⅱ期肿瘤完全切除。
●R2组：
Ⅰ期和Ⅱ期肿瘤未完全切除。
Ⅲ期且LDH<500U/L。
●R3组：
Ⅲ期且LDH在500～1000U/L;
Ⅳ期无中枢神经系统侵犯，且LDH<1000U/L。
●R4组：
Ⅲ期或Ⅳ期，LDH>=1000U/L，伴有或不伴有中枢神经系统侵犯。

二、病因

1.总述
伯基特淋巴瘤主要由非遗传性的基因突变引起，先天性和获得性免疫缺陷综合征均可能增加其风险。
2.基本病因
伯基特淋巴瘤具有特征性的染色体变异，通常为t(8;14)(q24;q32)染色体重排，少数情况下也可能发生t(8;22)(q24;q11)及t(2;8)(q12;q24)染色体重排。这些染色体变异会导致C-MYC基因在染色体上的位置发生变化，并影响其功能。由于C-MYC基因可调控细胞的分裂增殖，它的变异会导致细胞增殖失控。同时，伯基特淋巴瘤中还可能出现BCL2/BCL6基因重排、13q的缺失、1q重复和6q缺失等变异，共同导致细胞不受控地恶性增殖，发生肿瘤。
3.诱发因素
1)先天性和获得性免疫缺陷综合征
●先天性免疫缺陷：如普通变异型免疫缺陷病、湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征（Wiskott-Aidrich综合征）、共济失调性毛细血管扩张和X连锁淋巴组织增生综合征等，均与霍奇金淋巴瘤的发生有关。
●获得性免疫缺陷：如艾滋病、由骨髓移植或器官移植造成的获得性免疫缺陷等，也会增加伯基特淋巴瘤的发病风险。
2)EB病毒感染
EB病毒感染也可能会诱发伯基特淋巴瘤，在非洲地区较为常见。

三、症状

1.总述
伯基特淋巴瘤大多起病急，进展快，临床表现根据受累区域而不同，可表现为淋巴结肿大，颌面肿物或者因腹部肿物导致的急性腹部症状，可能迅速出现骨髓转移而出现类似白血病症状。
在我国，散发性伯基特淋巴瘤较为多见，常发生在腹部或者头颈部，少数病人会出现侵犯骨髓和中枢神经系统。
2.典型症状
●浅表淋巴结肿大；
●下颌部或牙龈或面部肿瘤，可能导致口咽填塞，呼吸道压迫；
●腹部肿物导致的腹部疼痛、呕吐、肠套叠、肠梗阻、胃肠道穿孔；
●盆腔肿物导致的下腹部疼痛、大小便困难；
●发生骨髓转移时，可出现面色苍白、精神不振、乏力、食欲不振、鼻腔或牙齿易出血；
●发生中枢神经系统转移时，可能出现头痛、呕吐等颅高压症状或者颅神经瘫痪或下肢无力、二便失禁或困难等脊柱占位的症状，也可能表现为嗜睡；
发生睾丸转移时，可表现为睾丸单侧或双侧肿大、质地变硬或呈结节状，缺乏弹性。

四、就医

1.总述
伯基特淋巴瘤的诊断中，常规检查包括病史采集及体格检查、实验室检查、影像学检查、骨髓检查、中枢神经系统检查等，病理组织学检查和分子生物学检查，诊断金标准是病理学检查。
2.就诊科室
血液肿瘤科、血液科、儿科、血液肿瘤专科、儿童肿瘤科
3.诊断依据
伯基特淋巴瘤的诊断金标准是病理学诊断。
4.相关检查
1)病史询问和体格检查
对疑似伯基特淋巴瘤的儿童，需要注意采集病史，了解当前主要症状、病史和既往病史、家族病史、生长发育史和疫苗接种史等。
体格检查除常规生命体征测量外，需着重检查全身浅表淋巴结、肝、脾和腹部体征。
2)实验室检查
实验室检查包括血常规、C反应蛋白（CRP）、生化全项、凝血五项、免疫功能、病毒学指标（乙肝病毒、戊肝病毒、梅毒螺旋体、艾滋病病毒、EB病毒、巨细胞病毒、TORCH抗体）、尿常规、便常规等。
当存在骨髓转移时，患儿可有白血病的表现，如白细胞增高/降低、血小板降低、贫血、C反应蛋白升高等。
如果有肿瘤溶解综合征，患儿的血清乳酸脱氢酶（LDH）和尿酸会明显升高。
如果肿瘤侵犯胰腺或压迫胆总管，可导致胰酶升高或胆红素升高。
在发病或化疗早期，患儿可能出现凝血功能异常。
3)影像学检查
影像学检查包括心电图，心脏彩超，胸部、腹部和盆腔的增强CT。PET-CT全身扫描可用于评估肿瘤侵犯范围及疗效评估和复查。
有时医生也会用B超对瘤灶部位、颈部、腹部、消化道、睾丸或子宫、卵巢、盆腔、腹股沟、腋下、纵膈等部位进行检查。
4)骨髓检查
对于怀疑为伯基特淋巴瘤的患儿，医生一般会取胸骨和髂骨两个部位或者两个髂骨部位或者胫骨部位，进行骨髓穿刺细胞学涂片和骨髓活检，以确认肿瘤是否侵犯骨髓。
同时采用流式细胞术进行骨髓淋巴瘤细胞免疫分型，采用荧光原位杂交（FISH）进行骨髓肿瘤细胞C-MYC基因检测。
5)中枢神经系统检查
可行头颅和全脊髓增强磁共振成像 （MRI）、脑脊液细胞学、脑脊液流式细胞术淋巴瘤细胞免疫分型检查，以确认肿瘤是否侵犯中枢神经系统。
6)病理学检查
病理学检查是淋巴瘤确诊的金标准，最佳情况是切除完整的可疑淋巴结或切取部分肿瘤组织进行病理组织学检查，并采用荧光原位杂交（FISH）进行肿瘤细胞C-MYC基因检测。
5.鉴别诊断
伯基特淋巴瘤需要与腹腔及面部的实体肿瘤鉴别诊断，同时还需要与其他淋巴瘤，如淋巴母细胞淋巴瘤等相区别。

五、治疗

1.总述
对伯基特淋巴瘤的治疗，是根据不同病理类型和分期选择不同的方案和疗程，以高剂量、短疗程、脉冲式治疗为主。
2.化疗
1)化疗方案
对于儿童伯基特淋巴瘤的化疗，国际上较为共识的方案有改良LMB89改良和BFM95方案。
改良LMB89方案强度高、疗程短，其用药包括长春新碱、环磷酰胺、泼尼松、柔红霉素、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、依托泊苷，具体方案根据危险度分组A组、B组和C组而有所不同。同时，在B组和C组病人，可联合运用利妥昔单抗（美罗华）。
BFM95方案也的用药主要为地塞米松、甲氨蝶呤、依托泊苷、异环磷酰胺、阿糖胞苷、环磷酰胺、多柔比星，具体疗程方案根据BFM危险度分组R1-R4组而有所不同。同时，在R3组和R4组病人，可以联合运用利妥昔单抗（美罗华）。
需注意每个方案直接应紧密衔接，避免休疗时间过长。
化疗期间每两疗程CT评估疗效。化疗全部结束3周后最好做PET/CT检查，残留病灶尽可能
手术切除或者活检明确诊断。如有活性病灶，建议行造血干细胞移植。
2)不良反应
i)急性肿瘤溶解综合征
由于伯基特淋巴瘤对化疗敏感，在初始治疗时，如果肿瘤高负荷，会有大量肿瘤细胞溶解坏死，引起肿瘤细胞溶解综合征，表现为高尿酸血症、高磷血症、低钙血症、低镁血症及尿酸结晶堵塞肾小管等症状，严重时可能导致急性肾功能衰竭，应积极预防和处理。
通常，医生会使用别嘌呤醇、水化、尿酸氧化酶等药物或方法来预防急性肿瘤溶解综合征。如果发生急性肿瘤溶解综合征，则需针对相应症状积极治疗。
ii)心脏毒性
蒽环类药物可引起心脏毒性。
蒽环类药物可能导致急性心肌损伤和慢性心功能损害。前者为短暂而可逆的心肌局部缺血，可表现为心慌、气短、胸闷、心前区不适等。后者为不可逆的充血性心力衰竭，与药物累积剂量相关。如果心功能检测提示心功能异常，且并非感染所致，需暂停使用蒽环类药物，直至心功能恢复。如果出现心肌损伤，可根据病情选择右丙亚胺（Zinecard）等药物进行治疗。 
iii)肝脏毒性
有些化疗药物对肝脏有毒性，临床表现为转氨酶或胆红素升高。因此，每个疗程前一般需要检查肝功能以确定是否可以按时化疗，维持治疗期间每4~8 周检查一次肝功能， 无特殊情况者可每12周检查一次。
大剂量甲氨蝶呤（MTX）前，若转氨酶升高5倍或以上，则需要延迟给药。其它疗程中，如果单纯转氨酶指标（ALT/AST）升高不超过正常高标准的10 倍，则可以不用调整化疗；如果ALT/AST达正常高限10倍或以上，可以延缓化疗，一周后如果仍然异常，可以在严密观察下化疗。
目前市面上有一些“保肝药”，但其作用并不明确，国际上各大临床方案均不常规使用“保肝药”，也没有“保肝药”增加化疗安全性的报道。此外，“保肝药”可能会和化疗药物发生相互作用，增加化疗药物代谢的复杂性，因此不推荐使用预防性“保肝药”。
iv)神经毒性
化疗药物阿糖胞苷和长春新碱有神经毒性。
当阿糖胞苷相关的神经毒性症状非常明显，影响到患儿的正常生活时，需要调整治疗方案中阿糖胞苷的剂量。
长春新碱在使用时，单次最大剂量不得超过2mg。长春新碱常见的轻度神经毒性副作用可表现为：下颌疼痛、便秘、深反射减弱，有时可以有发声障碍。如果出现持续存在的腹绞痛、步态不稳、严重的疼痛、抗利尿激素尿激素异常分泌（SIADH）等明显的中毒表现，则需减量使用，或者改用神经毒性较小的长春地辛。抗真菌药物（唑类）可增加新碱类药物的神经毒性，需谨慎同时使用。
v)急性呼吸窘迫综合征（ARDS）
阿糖胞苷对肺部有毒性，可能引起急性呼吸窘迫综合征，表现为如呼吸困难、低氧血症(SpO2<92%)、胸部线提示两肺浸润。有这种症状的患儿需要首先通过胸部CT和心脏超声检查排除肺部感染和其他化疗药物心脏毒性的可能性。如果确定为阿糖胞苷导致的急性呼吸窘迫综合征，可用糖皮质激素进行治疗，推荐使用甲基强的松龙。有条件者可以邀请小儿肺科医生会诊。
vi)肾脏毒性
肾毒性药物（如阿昔洛韦）可导致亚临床性肾功能异常。因此，如果患儿在使用大剂量甲氨蝶呤的同时服用这类药物，应视情况将肾毒性药物延迟到大剂量甲氨蝶呤20 小时以后，或者等甲氨蝶呤已经充分排泄后再给药。
vii)血液学毒性
化疗药物在清除肿瘤细胞的同时也会对正常造血产生影响。在使用蒽环类药物化疗前，血象应该达到以下标准：白细胞计数（WBC）≥2.0×109 /L，中性粒细胞绝对数（ANC）≥0.8×109 /L，血小板（PLT）≥80×109 /L。
如果患儿中性粒细胞减低持续2-4周不能恢复，或者预期患儿可能会出现较长时间中性粒细胞缺乏，可以使用粒细胞集落刺激因子（俗称升白针）。如果血小板计数低于20×109 /L时应输注血小板，如果患儿有明显出血症状或感染表现，输注指征可适当放宽。如果出现贫血，一般可以通过输注红细胞来缓解，血色素 60g/L 以下必须输注。
3.其它疗法
对于复发或难治的伯基特淋巴瘤患儿，还可以考虑自体造血干细胞移植。
4.前沿治疗
在淋巴瘤的治疗中，应用抗CD20的单克隆抗体治疗目前成为一种重要手段，用药为利妥昔单抗（美罗华）。
由于伯基特淋巴瘤属于B细胞非霍奇金淋巴瘤，因此细胞免疫疗法CAR-T也可能有效。
此外，博纳吐单抗、Bcl-2抑制剂和BTK抑制剂也可以用于治疗伯基特淋巴瘤。

六、预后

1.总述
目前，伯基特淋巴瘤的五年无事件生存率达到80%以上，低危组接近100%。
与预后不良有关的因素包括：
●肿瘤侵犯了中枢神经系统；
●分期为Ⅲ期或Ⅳ期；
●乳酸脱氢酶（LDH）>1000；
●有两个或三个重要致病的基因突变；
●每个疗程肿瘤缓解时间短于14天，进展很快；
●治疗早期评估对药物不敏感，治疗7天时瘤灶缩小<25%；
●治疗结束评估残留病灶仍有活性。
●两个疗程间隔超过25天。
2.后遗症
化疗可能会增加二次肿瘤的风险，包括远期风险，即在治疗结束多年后二次肿瘤的风险。因此，伯基特淋巴瘤患儿在治疗结束后要注意坚持复查随访，到一定年龄后注意进行癌症筛查。
3.复发/转移
伯基特淋巴瘤复发通常发生在停药后2年内，复发的患儿预后较差，应尝试不同化疗方案，考虑自体造血干细胞移植、CAR-T或靶向药物。

七、日常

1.总述
遵医嘱完成治疗，保持良好的生活习惯及干净的生活环境，注意预防感染。结束治疗后应定期复诊，以便监测复发及远期不良反应。同时，在日常生活中，需给患儿提供营养均衡的饮食，鼓励适量活动，并注意关注患儿的心理健康。
2.复查
停药后前两年应每3个月进行一次简单评估，行B超或CT扫描，检测肝功能和LDH；每6个月进行一次大评估，行B超、增强CT或核磁扫描瘤灶，检测免疫功能、肝功能、LDH，如有骨髓侵犯应复查骨穿。
停药第三年起每6个月评估一次，行B超或CT扫描瘤灶，检测肝功能和LDH，视情况可加查内分泌激素及智力等。
3.家庭护理
由于治疗中的患儿往往免疫力下降，因此要注意预防感染。要注意勤洗手，保持食物和饮水清洁卫生，良好的生活卫生习惯。保持生活环境的整洁干净，定时开窗通风，保持空气流通。室内暂时不要放鲜花、盆花等，垃圾桶要加盖，垃圾存放时间不宜超过2小时。同时，应减少患儿与感染患者的接触，也要注意陪护人员的感染情况。如果家中有人感冒，应尽可能避免与患儿接触；如果必须接触患儿，一定要做好洗手（用肥皂或洗手液）、戴口罩等防护措施。同时，家长应注意每天对患儿情况进行观察，如果出现感染或发热迹象，应尽快就医。
4.日常生活管理
1)饮食
无论是治疗中还是治疗结束后，都建议为患儿提供营养丰富且均衡的饮食，保障优质蛋白质（如肉、蛋、奶、禽、鱼虾、大豆及大豆制品、藜麦等）的摄入，同时多吃五谷杂粮和蔬菜水果，适量食用乳制品和坚果，以保证其它营养素的摄入。同时应少食精米白面、深加工零食和加工肉瘤，控制油盐。
此外，治疗期间，患儿免疫力会下降，应避免过期、变质、不洁及可能有食品安全问题的食物。具体的饮食建议可咨询所在医院的营养师。
2)运动
如果患儿的身体条件允许，可以鼓励和协助患儿进行一些活动。适量的运动对防止肌肉萎缩、增强体力和耐力、促进食欲等是有所帮助的。
患儿结束治疗后，推荐进行适当的规律运动。如果有条件，可以考虑每天30-60分钟的中强度运动（比如快步走、骑自行车、瑜伽、乒乓球等），每周也可以进行适量的高强度运动（如跑步、游泳、跳绳、有氧操、篮球等）。
3)生活方式
研究表明，儿童肿瘤患者，远期心血管疾病、代谢疾病、继发癌症的风险都较一般人更高。健康的生活方式，如均衡饮食、适量运动等，是预防这些疾病的最重要、最有效手段。同时建议患儿注意控制体重，因为超重可能增加日后患癌（如乳腺癌、胰腺癌、直肠癌、子宫内膜癌等）的风险。
此外，规律而有质量的睡眠对免疫力和身体恢复很有帮助，所以患者需要充足的睡眠时间和良好的睡眠质量。提供良好的睡眠环境会对提高患者睡眠质量有帮助，比如保持环境安静、无噪音、光线暗、温度适宜等。
4)情绪心理
伯基特淋巴瘤的治疗过程对患儿是个很大的挑战，需要关注患儿的心理健康。疾病和治疗造成的身体变化和痛苦、治疗期间被隔离而缺少外部同伴接触、学业的落后、担心自己不被同伴接纳等等都会影响患儿的心理健康。家长需要引导孩子以积极的态度正视疾病，接纳自己的身体变化，并且在治疗的过程中在保证卫生的前提下，多鼓励患儿维持外部接触、和同学朋友一起玩，在条件许可的情况下，重回校园，尽早重新融入社会生活。如果孩子有心理障碍，可以请心理医生进行干预。
5.日常病情监测
治疗过程中需观察治疗引起的副作用，以及患者并发症和病情的转归，当出现副作用和并发症的表现时，应及时咨询医生。治疗结束后，需观察迟发并发症、患儿生长发育情况、疾病复发情况，并且坚持定期复诊随访。当出现新症状或并发症表现时，应及时咨询医生。
6.特别注意事项
1)血小板过低时的注意事项
如果患儿血小板过低（一般低于20x109/L），需要注意避免出血，要远离尖锐、带刺的玩具和物品，同时避免一切冲击力剧烈的运动（如蹦跳、足球、篮球等）。吃东西时注意避免骨头等易戳伤口腔的食物，刷牙时要用软毛刷。同时，对于低龄儿童，应尽量避免剧烈哭闹，以免出现颅内出血。此外，注意保持患儿大便通畅，不要自行给孩子使用肛门栓剂或者测量肛温，以免引起直肠出血。除非医生建议，否则不要给孩子服用阿司匹林或布洛芬等容易引起出血的药物。有些非处方感冒药中可能会有布洛芬等成分，需要特别注意。
2)保存病例记录
伯基特淋巴瘤患者有着远期副作用及继发肿瘤的风险，其发作可能是在结束伯基特淋巴瘤治疗很多年以后，而且这种风险与伯基特淋巴瘤治疗时的方案和剂量有关。因此，应保留好患儿的所有就诊及治疗记录，以便日后复查和就医时作为参考。
7.预防
伯基特淋巴瘤尚无相应的预防方法。但已知某些环境或遗传因素如EB病毒感染、先天或后天性免疫缺陷综合征等与伯基特淋巴瘤风险增高有关（见“诱发因素”）。因此，家长可注意避开相关环境因素。如果存在先天性免疫缺陷综合征等遗传因素，家长可留意伯基特淋巴瘤的早期症状，一经发现，及早就医，做到早发现早治疗，争取最佳的治疗效果。

八、参考资料

1.中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）儿童及青少年淋巴瘤诊疗指南2020. 伯基特淋巴瘤. 人民卫生出版社. 2020.
2.中华人民国和国卫生健康委员会. 儿童成熟B细胞淋巴瘤诊疗规范（2019年版）. 2019.
3.TermuhlenAM, GrossTG. Overview of non-Hodgkin lymphoma in children and adolescents.In: UpToDate, Park, JR, Rosmarin, AG (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2020.
4.PDQ® Pediatric Treatment Editorial Board. PDQ Childhood Non-Hodgkin Lymphoma Treatment. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Updated <08/07/2020>. Available at: 

Accessed <08/14/2020>. [PMID: 26389181]

5.https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/5973/burkitt-lymphoma

九、审核专家

中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤科主任医师孙晓非教授
专家百度百科链接：https://baike.baidu.com/item/%E5%AD%99%E6%99%93%E9%9D%9E/9662888