新靶点可有效抑制神母肿瘤生长 可提高治疗效果

        向日葵志愿者：

        翻译：白亮； 编辑、校对：高振霆

        2018年5月份，著名医学杂志《新英格兰医学杂志》刊发了一篇评论，文章报道了一种可能有助于提高神经母细胞瘤治疗效果的新发现。

（一）

        神母复发率接近50%

        神经母细胞瘤(Neuroblastoma)是儿童颅脑外常见的恶性实体肿瘤，占所有儿童肿瘤的10％左右，发病率仅次于中枢神经系统肿瘤和白血病，患者多为5岁以下。

        根据美国、台湾和日本的发病率推测，中国19岁以下儿童及青少年的神经母细胞瘤发病率大致在每百万人5~9例，即中国每年的神经母细胞瘤新增患者在1600~2900人之间。

        该病早期临床症状不明显，发病部位隐匿，肿瘤生长迅速，恶性程度高，容易转移，确诊时多为中晚期，而且容易漏诊和误诊。

        1岁以上的患儿更有转移早、预后差等特点。治疗方案根据分期不同，会结合化疗、手术与放疗。

        对于一些高风险患儿（年龄超过18个月，且已发生肿瘤转移），肿瘤复发率接近50%。因此，神经母细胞瘤患儿急需新的药物和治疗方法。

（二）

         新进展有望提高神母治疗效果

        在基因组水平上，高风险神经母细胞瘤的发病原因主要包括基因拷贝数的改变和节段性染色体畸变。高风险神经母细胞瘤中MYCN基因常表现出拷贝数增加，约三分之一的病人MYCN基因都存在扩增现象。

        基因突变在神经母细胞瘤中并不常见，目前已知的突变多数出现在与表观遗传功能相关的基因中（例如ATRX, ARID1A和ARID1B）。因此，研究者对神经母细胞瘤的表观遗传修饰进行了临床前研究。

        什么是表观遗传修饰呢？

        大家都知道，每个人身体里所有正常细胞的DNA序列都是一样的，然而，虽然DNA序列都是一样的，但基因的表达是一个非常复杂的过程，DNA是紧紧缠绕在许多被称为组蛋白的功能单位上。

        基因转录时，DNA片段首先要从组蛋白上松脱，要实现DNA的松脱，组蛋白尾巴上的一个或多个赖氨酸上被甲基化是一种重要的方式。

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            DNA缠绕在组蛋白上 

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        组蛋白上的甲基化修饰  

        在人体中，有些蛋白质负责给组蛋白尾巴添加甲基，例如EZH2，而另一些蛋白质会做相反的修饰，即去掉组蛋白尾巴上的甲基，例如UTX和JMJD3。两种蛋白的作用相互制约，会达到动态的平衡。

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        甲基化与去甲基化的动态平衡

        2012年，葛兰素史克（GSK）公司的科学家发明了一个新化合物GSK-J4，它能抑制UTX和JMJD3两种酶的功能，从而阻碍H3组蛋白上27号赖氨酸上甲基化的清除。

        2018年，美国科学家Lochmann及同事发现，在800种癌症细胞中加入GSK-J4后，多种神经母细胞瘤细胞的活力明显降低，其中既包括MYCN数量正常的癌细胞类型，也包括了MYCN基因拷贝数增加的癌细胞类型。

        随后，他们将GSK-J4注射给移植了神经母细胞瘤的小鼠，发现相比没有注射GSK-J4的带瘤小鼠，肿瘤明显缩小，而小鼠体重没有明显变化。

        这是一个让人惊喜的发现，神经母细胞瘤的细胞生长被抑制了！

        那么细胞中具体发生了哪些变化呢？首先，H3K27甲基化程度提高了，这符合预期；另外，细胞中的RNA种类也发生了变化，这应该和H3K27甲基化程度提高相关。

        同时，GSK-J4能降低MYCN基因的表达，对MYCN基因扩增的细胞系和非MYCN基因扩增细胞系均有效果。

        该团队还分别将GSK-J4和RA（维甲酸，能促进癌细胞分化），Venetoclax（能促进癌细胞凋亡）联合用药来对付神经母细胞瘤细胞，结果显示，联合用药能显著提升抑制癌细胞的能力。

        GSK-J4对其他神经母细胞瘤细胞亚群（如ATRX、ARID1A和ARID1B突变或MYC蛋白表达增加的肿瘤病人）是否有效，还有待进一步研究。

        目前，GSK-J4尚未被用于临床实验，这篇文章不仅发现抑制H3K27去甲基化可能用于治疗高风险神经母细胞瘤，也提示临床科学家在研究神经母细胞瘤是值得关注H3K27甲基化程度这一指标。

       参考文献：

        https://en.wikipedia.org/wiki/Epigenetics

        https://mmbr.asm.org/content/75/2/301

        DuBois, S. G. & Park, J. R.Neuroblastoma and Histone Demethylation. N. Engl. J. Med. 379,1476–1477 (2018).

        向大家介绍本期的两位志愿者，谢谢他们的辛苦工作！

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        白亮，中科院生物学博士刚毕业。八年来一直从事寄生虫和媒介昆虫的研究，但是其实更想从事肿瘤学，当看到越来越多的人遭受癌症的折磨，深感无力。尤其是看到不少儿童癌症的时候，作为一位父亲，非常渴望能为患病儿童做些力所能及的事情。

        向日葵儿童给了我这样一个机会，能更加深入地了解儿童癌症的现状，很庆幸有这样一个机会为广大患病儿童做一些癌症最新进展的编译，为大家提供最新的信息，让大家看到更多的希望。

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        高振霆，在企业从事药物研发。“菠萝是我的同事？”当我第一次读到他的文章时，我有点儿自豪，原来我们公司还有人写科普啊。“菠萝辞职回到中国了”，为什么？原来他决心专心做医学科普了。

        利用自己的知识，我也可以出一份力。于是我加入了向日葵志愿者队伍。吸引我参加这次志愿活动主要有三个原因，第一、对报道中提到的蛋白质比较熟悉；第二、关于“神经母细胞瘤”和“神经胶质瘤”，我不太了解，要多学习；第三，希望能为患者提供帮助。

        翻译过程中，我发现一些概念仅靠文字描述不好理解，所以就配上了更加形象的图片，帮助大家理解。文章中报道的化合物虽然还不能作为药物，但足以为相关药物研究提供灵感，为更好地治疗神经母细胞瘤带来了希望。

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