张俊平教授：儿童低级别胶质瘤，靶向药物怎么选择？

张俊平教授“儿童脑胶质瘤科普课堂”回顾：儿童低级别脑胶质瘤化疗方案选择，一起学习吧~

儿童低级别胶质瘤的分子靶向通路

儿童低级别胶质瘤涉及到的分子靶向通路主要就是BRAF，以及下游的MEK、再下游的ERK。还有一部分患者存在FGFR的突变、NTRK基因的融合，还有一些室管膜下巨细胞瘤会涉及到mTOR关键驱动基因的改变。

BRAF的抑制剂主要是治疗具有BRAF突变的情况。但是BRAF融合抑制剂（索拉非尼）在治疗儿童低级别胶质瘤时，肿瘤出现了超进展，长得更快了。就是因为把BRAF融合抑制了之后，它通过旁路系统激活了下游MEK和ERK两个通路，导致了治疗的失败以及肿瘤的快速进展。

对于儿童低级别脑胶质瘤，目前已经确认有效的药物是MEK突变抑制剂以及针对BRAF V600e突变的BRAF突变抑制剂。

另外也有部分患者是FGFR的改变，包括几种情况：其一是基因融合，大约占2~3%。其二是基因的激酶结构域发生改变，导致基因的过度活化，从而导致肿瘤的发生，大约占2%~3%。最后是FGFR基因的突变，大约占5%。

针对FGFR改变，现在也有对应的抑制剂，相关临床试验也正在开展。

BRAF突变抑制剂

BRAF突变主要发生在多形性黄色星形胶质细胞瘤，达到了60%~80%。其次是在神经节细胞胶质瘤，突变率大约在20%~70%，在毛细胞星形细胞瘤中突变率不太高，大约是9%~10%。

所以对于多形性黄色星形胶质细胞瘤和节细胞胶质瘤患者，一定要检测BRAF基因有没有发生突变。

BRAF突变抑制剂达拉非尼对复发难治的BRAF V600e突变的低级别胶质瘤的治疗有效率可以达到44%，无进展生存时间大约是35个月。

MEK突变抑制剂

MEK突变抑制剂曲美替尼在儿童低级别胶质瘤的治疗中，主要用于有BRAF融合的患者，疗效也可以达到44%~45%。但是大约27%的患者在停药后2~4个月出现了肿瘤的进展，而且有44%的患者出现了3/4级不良反应。主要的不良反应就是皮疹、斑疹、甲沟炎，还有胰腺炎等。

目前，也已经有研究验证了MEK抑制剂治疗儿童低级别胶质瘤的有效率大约是40%，但是治疗中要警惕颅内出血以及肿瘤内部的点状出血等毒性。可能还会有眼毒性，导致眼部的血管出现栓塞、视力急剧下降。

所以，曲美替尼虽然有效，但毒性值得进一步关注，在用药的过程中，一定要监控这些严重不良反应的发生。

BRAF抑制剂联合MEK抑制剂

在2022年，美国的临床肿瘤年会上报告了一项在美国进行的110例儿童低级别胶质瘤的研究。入组的患儿全部都是具有BRAF V600e突变的，各种的组织学类型都有，但是毛细胞星形细胞瘤和节细胞胶质瘤是最多的。

结果显示，采用BRAF突变抑制剂联合MEK抑制剂治疗的有效率是47%，而传统的CV方案的有效率只有11%。靶向治疗的临床获益率是86%，也远远高于传统CV方案的46%。无进展生存时间方面，靶向治疗是20个月，传统CV方案是7.4个月。

也就是说，针对BRAF突变的儿童低级别胶质瘤，BRAF突变抑制剂加上MEK抑制剂的治疗疗效优于传统的卡铂加长春新碱的治疗。

但是我们单位（首都医科大学三博脑科医院）正在进行临床试验的改良CV方案有效率达到了80%，比靶向药物有效率还更高一些，无进展生存时间也有28个月。所以，靶向治疗和加强版CV方案的对比，也是我们下一步要开展的研究。

对于有BRAF突变的儿童患者，靶向治疗可以作为一种新的潜在标准治疗。但是到底能不能替代一线的CV治疗，还需要大规模的临床试验，同时也需要和改良CV方案进行进一步的随机对照试验。

小结

- 儿童低级别胶质瘤具有不同于成人的病理特征、分子改变及生物学特性；

- 儿童不是缩小版的成人，不能照搬成人胶质瘤治疗经验；

- 儿童低级别胶质瘤化疗敏感，术后辅助治疗首选化疗；

- 改良CV方案可能提高治疗有效率，缩短化疗起效时间，有利于保护视觉及脑干功能，降低致残率，改善患儿生活质量；

- 改良CV方案前瞻性临床研究正在进行；

- MEK突变抑制剂和BRAF突变抑制剂治疗有效，但停药容易短期内再次进展，用药最佳周期数未知，长期用药不良反应待观察，优势人群及是否能替代标准化疗尚待临床试验结果。

课程讲师｜张俊平
首都医科大学三博脑科医院
神经肿瘤化疗科 主任医师
课程助教｜左佳
排版｜夏雨
校对 | 佳妮