儿童急性髓系白血病

儿童急性髓系白血病的确诊和分型主要参考临床症状、体征、骨髓细胞学检查结果、免疫分型、遗传学特征及分子生物学检测等。这些信息对疾病的诊断、危险度分组和预后判定非常重要。同时，医生也会进行其他辅助检查,如超声、胸片、血液生化等来评判患儿身体情况及具体病情。

血液科、儿科、血液肿瘤科。

1)常规身体检查和病史询问
常规的身体检查，包括身体状况、疾病的表现，其他不正常的体征比如无痛的肿块等。医生也会询问之前的疾病史、家族史及治疗情况。
2)骨髓活检
医生会对患儿进行骨髓穿刺，即在髂骨部位采用特殊的空心针头进行穿刺，以抽取小量骨髓，之后送交实验室进行细胞形态学、免疫学、细胞遗传学和分子生物学等方面的相关检测，以便确诊及进一步分型。
3)脑脊液检查
脑脊液是人体中枢神经系统里的一种体液。脑脊液检查的目的是检查患儿是否出现中枢神经系统白血病（也称脑膜白血病，即白血病细胞浸润了中枢神经系统）。脑脊液检查的采样要通过腰部穿刺，即通过特殊的腰椎穿刺针，抽取患儿脑脊液进行细胞学等各项检查。
4)实验室检查
• 骨髓细胞形态学检查：根据样本中的细胞形态学进行FAB分型。
• 免疫分型：通过细胞表面的免疫学标记对细胞的类型进行分析。
• 细胞遗传学和分子生物学分析：对样本中细胞的染色体及与疾病相关的融合基因进行检查，已确定是否有染色体的损伤、丢失、重组，或者有多余的染色体，以及是否有与疾病相关的融合基因。
5)血液检查
• 血常规：血小板数目、各类白细胞的计数、血红蛋白含量、红细胞比例。除自动化血常规检查外，还应该做血涂片进行人工分类。
• 血液生化检查：检查血液中常规的生化指标，以确定是否有超出正常范围的。肝肾功能、乳酸脱氢酶含量，及电解质是必查项目。白细胞负荷大的患者可出现血尿酸及乳酸脱氢酶含量增高。
• 凝血功能检查：包括凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（FIB）、D-二聚体（DD）、纤维蛋白降解产物（FDP）。
6)影像学检查
胸部X片、腹部B超，并根据病情选择超声（以便了解心功能及腹部脏器情况）、CT（评估头部或胸腹部占位、出血或炎症情况）或磁共振成像（MRI，用于评估占位及出血和血管情况）。

1)中枢神经系统白血病
中枢神经系统白血病在发病时或治疗过程中往往缺乏临床症状，仅在脑脊液行常规检测时发现异常，但需与细菌感染与药物所致化学性脑膜炎区别。
2)类白血病反应
可有肝脾大，血小板减少，末稍血像中偶见中晚幼粒及有核红细胞，但类白血病反应往往存在感染诱因，当原发病控制后，血象即恢复。
3)传染性单核细胞增多症
传染性单核细胞增多症为EB 病毒感染所致，有肝脾、淋巴结肿大，发热、血清嗜异凝集反应阳性，EBV 抗体阳性，白细胞增高并出现异型淋巴细胞，但血红蛋白及血小板计数正常，骨髓检查无白血病改变。
4)再生障碍性贫血
出血、贫血、发热和全血细胞减少与白血病低增生表现有相似点，但本病不伴有肝脾、淋巴结肿大，骨髓细胞增生低下，无幼稚细胞增生。
5)风湿与类风湿关节炎
部分急性髓系白血病患儿以关节疼痛为首发症状，血液学检查可能完全正常，容易误诊为风湿或类风湿关节炎，遇不典型病例应争取尽早进行骨髓检查，以便确诊。

1)化疗方案
化疗是儿童急性髓系白血病的主要治疗方法，主要分为以下几个阶段：
• 诱导治疗期
中危、以及除儿童早幼粒细胞白血病外的低危髓系白血病：目前首选DAE方案（柔红霉素（DNR）+阿糖胞苷（Cytarabine，又称Ara-C）+依托泊苷（VP16），或HAD方案（高三尖杉酯碱（HRT）+阿糖胞苷+依托泊苷）。
高危髓系白血病患儿首选IA方案[去甲氧柔红霉素（IDA）+阿糖胞苷] 或DAE方案。或根据医生建议选择新型抗肿瘤药物化疗。如果患儿在诱导治疗前白细胞计数大于100 X 109/L，可以采用小剂量细胞毒药物减轻白血病细胞负荷，防止肿瘤溶解综合征，待白细胞计数小于50 X 109/L后，再进行联合化疗。
低增生性急性髓系白血病或并发感染的患儿需控制感染的同时给予适度化疗， 待一般状态改善后再进入上述诱导化疗。
• 巩固治疗期
诱导化疗完全缓解者再用原方案一个疗程。
• 强化治疗期
强化治疗主要用中、大剂量的阿糖胞苷联合其他化疗药物进行化疗，以防止复发，提高长期无病生存率。
• 维持治疗或造血干细胞移植
目前，对于低危组的儿童急性髓系白血病，诱导缓解、巩固强化后不主张维持治疗。中、高危组的儿童急性髓系白血病患儿，单纯的化疗容易复发，因此，在诱导缓解后有合适供者积极进行造血干细胞移植。
• 鞘内化疗
除急性早幼粒细胞白血病外的急性髓系白血病亚型，需要进行鞘内注射预防或治疗中枢神经系统白血病。
2)不良反应
i)心脏毒性
蒽环类药物可能导致急性心肌损伤和慢性心功能损害。前者为短暂而可逆的心肌局部缺血，可表现为心慌、气短、胸闷、心前区不适等。后者为不可逆的充血性心力衰竭，与药物累积剂量相关。如果心功能检测提示心功能异常，且并非感染所致，需暂停使用蒽环类药物，直至心功能恢复。如果出现心肌损伤，可根据病情选择右丙亚胺（Zinecard）等药物进行治疗。
ii)肝脏毒性
有些化疗药物对肝脏有毒性，临床表现为转氨酶或胆红素升高。因此，每个疗程前一般需要检查肝功能以确定是否可以按时化疗，维持治疗期间每4~8 周检查一次肝功能， 无特殊情况者可每12周检查一次。
如果化疗期间直接胆红素升高，确定有白血病细胞浸润所致，则化疗照常；如果非白血病浸润，则根据病情调整化疗剂量。对于急性早幼粒细胞白血病的患儿，出现直接胆红素升高时，还需排除分化综合征的原因；如果确实由于分化综合征所导致，则应按分化综合征治疗。在化疗疗程开始前，如果直接胆红素过高可以延迟化疗1周，如果1周后胆红素仍然偏高，则调整剂量后开始化疗。当直接胆红素过高时，需注意调整柔红霉素的剂量。
目前市面上有一些“保肝药”，但其作用并不明确，国际上各大临床方案均不常规使用“保肝药”，也没有“保肝药”增加化疗安全性的报道。此外，“保肝药”可能会和化疗药物发生相互作用，增加化疗药物代谢的复杂性，因此不推荐使用辅助性“保肝药”。
iii)神经毒性
化疗药物阿糖胞苷有神经毒性。当阿糖胞苷相关的神经毒性症状非常明显，影响到患儿的正常生活时，需要调整治疗方案中阿糖胞苷的剂量。
iv)急性呼吸窘迫综合征（ARDS）
阿糖胞苷对肺部有毒性，可能引起急性呼吸窘迫综合征，表现为如呼吸困难、低氧血症(SpO2<92%)、胸部线提示两肺浸润。有这种症状的患儿需要首先通过胸部CT和心脏超声检查排除肺部感染和其他化疗药物心脏毒性的可能性。如果确定为阿糖胞苷导致的急性呼吸窘迫综合征，可用糖皮质激素进行治疗，推荐使用甲基强的松龙。有条件者可以邀请小儿肺科医生会诊。
v)血液学毒性
化疗药物在清除白血病细胞的同时也会对正常造血产生影响。在使用蒽环类药物化疗前，血象应该达到以下标准：白细胞计数（WBC）≥2.0×109 /L，中性粒细胞绝对数（ANC）≥0.8×109 /L，血小板（PLT）≥80×109 /L。
如果患儿中性粒细胞减低持续2-4周不能恢复，或者预期患儿可能会出现较长时间中性粒细胞缺乏，可以使用粒细胞集落刺激因子（俗称升白针）。如果血小板计数低于20×109 /L时应输注血小板，如果患儿有明显出血症状或感染表现，输注指征可适当放宽。

1)治疗方案
儿童急性早幼粒细胞白血病一般通过全反式维甲酸和砷剂治疗。由于急性早幼粒细胞白血病可引起明显凝血异常，因此一旦怀疑急性早幼粒细胞白血病，即使尚未完成所有实验室检查也应立即开始全反式维甲酸治疗。
2)不良反应
i)分化综合征
在急性早幼粒细胞白血病患儿中，分化综合征是使用全反式维甲酸或砷剂后出现的常见并发症，一般在用药后2-3天发生，严重者可能有生命危险。
如果患儿同时存在以下3项或3项以上临床表现，则可能患上了分化综合征：外周血白细胞增高、呼吸困难、呼吸窘迫、发热、肺水肿、肺部浸润、胸腔积液或心包积液、周围性水肿、短期内体重增加（较同时段基础体重增加10%或以上）、骨痛、头痛、低血压、充血性心力衰竭、急性肾功能不全、肝功能异常。如果患儿出现分化综合征，可以使用类固醇激素及其它缓解症状的药物进行治疗，并根据患儿病情调整全反式维甲酸和砷剂的用量。
ii)心脏毒性
砷剂可引起心律失常。因此，每一个砷剂疗程前，也需要检查心电图，每1-2周复查心电图，一旦发现心律失常风险，需要密切观察，纠正电解质紊乱，停用可能引起相关症状的可疑药物（比如大环内酯类抗生素、唑类抗真菌药以及抗心律失常药等），并且至少每周复查一次心电图。如果症状严重，则需对砷剂减量或停药。如果发生扭转性心动过速，应该永久禁用砷剂。

根据美国国立癌症研究所（NCI）的统计数据，15岁以下急性髓系白血病患儿的五年生存率约为68%，15-19岁患儿的五年生存率为57%。国内某些治疗中心疗效与国际相似。患儿的预后取决于其分子生物学亚型。其中儿童急性早幼粒细胞白血病生存率较好，绝大多数研究显示，五年生存率可达90%以上。

接受过化疗的急性髓系白血病患儿，存在远期副作用及继发肿瘤的风险，其发生甚至可能会在许多年以后。因此，需注意复查随访，以及一定年龄后的肿瘤筛查。