Larotrectinib治基因融合儿童实体瘤有效率达93%

        临床肿瘤学的顶级期刊之一，Lancet Oncology最近报道了一项使用Larotrectinib (LOXO-101)治疗儿童多种肿瘤的临床试验（NCT02637687）。

        此次展示的临床Ⅰ期试验结果中，针对携带NTRK基因融合的患者，不论肿瘤类型，LOXO-101的总客观缓解率达到93%！

       药物介绍：

        人体内存在一种NTRKs基因，如果NTRKs基因发生断裂，和其他的基因重新拼接在一起，就会发生NTRKs基因融合现象，融合后的基因会表达融合癌蛋白，并最终引起癌症。

        LOXO-101是由美国康涅狄格州斯坦福德的LoxoOncology医药公司研制的一种口服药物。这种药物作用于NTRKs基因编码的蛋白。

      多种肿瘤均有获益：

        此次临床试验共有24名儿童患者入组，其中17名携带NTRK融合基因，其余7名NTRK突变未知。这17名NTRK融合阳性患者中包括8名婴儿纤维肉瘤患者、7名其他软组织肉瘤患者、2名乳头状甲状腺癌患者。患者中位年龄为4.5岁。

        大家可以看出，用药以后，15名携带NTRK融合的儿童患者中有14名的肿瘤达到客观缓解，其中3名的肿瘤达到完全缓解。而在7名NTRK融合情况未知的患者中均未见客观缓解。

       药物不良反应可耐受：

        LOXO-101最让人欣喜的一点是患者的不良反应比较弱，常见的不良反应是丙氨酸和天门冬氨酸氨基转氨酶升高，白细胞减少，嗜中性粒细胞计数减少和呕吐，且多为轻、中度，受试者总体表现可以耐受。

      耐药情况：

        从实验中可以看出，这个靶向药，对几种不同肿瘤都有效！

        通常靶向药的使用是局限于某种器官类型的，比如EGFR靶向药易瑞沙主要治疗肺癌，HER2靶向药赫赛汀主要治疗乳腺癌。

        那为什么LOXO-101能治疗这么多种不同肿瘤？

        因为虽然这些肿瘤来源不同，表面看起来千差万别，但从分子生物学角度来看，其实它们很类似，因为它们都携带NTRK融合基因突变，而且依赖这个突变基因提供生长信号。

        但是，如果NTRK3基因出现G623R突变，或者NTRK1基因出现G595R突变，就会出现耐药性，也就是说，因为基因突变，导致翻译出的蛋白不能响应LOXO-101，从而影响药物效果。

        针对靶点发生的耐药新突变，第二代靶向药物LOXO-195就是专门来对抗耐药新突变。LOXO-195正在进行多人群临床试验（成人，婴儿，儿童和NTRK抑制获得性耐药的青少年，NCT03215511)。

      NTRK融合人群有多少：

        暂时没有具体数据。

        NTRK融合在常见的成人恶性肿瘤和儿科肿瘤中很少发生，多见于罕见肿瘤比如婴儿纤维肉瘤、细胞先天性中胚层性肾瘤和乳头状甲状腺癌。该药物对婴儿纤维肉瘤有重要意义，该肿瘤多呈晚期，缺乏有效治疗手段，以前多通过化疗结合手术来缓解患者疾病情况。

      药物使用是否需要做基因检测：

        是的，多种检测手段，比如FISH，RT-PCR或NGS检测都可以采用，但是注意，以上技术均需要有相关资质的实验室才能进行检测。

        由于NTRKs基因包括NTRK1、NTRK2、NTRK3，且融合的情况复杂。使用高通量技术可帮助提高人群的检出率，避免漏检。

      中国该药情况：

        国内暂时没有任何上市情况。

      药物获批情况：

        2016年美国FDA授予LOXO-101突破性疗法认定和孤儿药资格。

        2017年，LOXO-101已经开始向美国FDA提交上市申请，用于治疗带有NTRK融合基因的成人或儿童实体瘤患者。 

        我们会实时跟踪Larotrectinib情况，为患者提供更多有效信息。

        翻译/栗晓霞

        参考文献

        Theodore W Laetsh，et al. Larotrectinib forpaediatric solid tumours harbouring NTRK gene fusions：phase 1 results from a multicentre，open-label，phase 1/2 study. The Lancet Oncology. March 29, 2018.