骨肉瘤结疗患者如何预防复发？

　　『向日葵问答』是向日葵儿童的旗舰科普项目。
　　第103期，我们有幸邀请到北京大学人民医院骨肿瘤科谢璐老师，为我们解答关于“儿童骨与软组织肿瘤”方面的问题。

Q：男孩，13岁，孤立性纤维瘤，治疗中。18年12月进行腰椎手术，之后经历28次放疗，放疗后复查发现肺转移。19年4月底开始化疗，总共10次，之后检查发现肺部仍有小结节。接着进行全肺放疗以及3次化疗，总计13次化疗。因骨髓抑制严重，化疗周期延长直到现在。请问：

　　（1）孩子现在每天下午下肢及脚肿胀，早上起来自行消退，但肝肾功能检查结果正常。那么晚上睡觉突然下肢或脚痛（特别是化疗后）的原因是什么？

　　（2）按照目前的病情还需要做几次化疗可以结疗？结疗后注意什么？

A：（1）病理是孤立性纤维瘤吗？如果出现不明原因的下肢肿胀，在心脏和肾脏的问题排除后，需要担心血管源性问题。例如因为手术原因的下肢循环不好？或者是腰椎附近的肿瘤其实存在瘤栓，手术没有进行取栓？这些问题都需要观看术后复查的片子来确定。

　　（2）我没有觉得孤立性纤维瘤的肺转移通过全肺放疗会有用，但是也许会加重骨髓抑制。一个孤立性纤维瘤一般认为切完就行了，不需要内科化疗，除非有不可切除的病灶，那么需要持续地用药，永远没有终点。

　　因为一旦停止用药，那些切不干净肿瘤就会复燃，指南一类推荐的是贝伐珠单抗联合替莫唑胺，但这是因为临床试验的前后次序问题。其实培唑帕尼、舒尼替尼等抗血管生成的靶向药的治疗效果更好。

Q：女孩5岁，孩子因睡眠打鼾于19年1月门诊检查发现舌根与右咽旁有2.5~3厘米大小的肿物，部分切除及活检后病理显示为尤文肉瘤，EWSR相关基因断裂，Ki67结果为20%。前期化疗5次后手术切除残体，术后放化同步治疗，目前正进行第13疗化疗。请问：

　　（1）当前接近化疗尾声，几次核磁检查结果都显示正常，尤文肉瘤是否要完整进行17疗程？

　　（2）此类软组织肉瘤复发率高吗？能否治愈？

A：（1）的确，在COG（美国儿童肿瘤协作组）的尤文肉瘤的试验设定中，17个周期的化疗如果病人可以耐受，是尽量要完成的，尤文肉瘤是一类小圆细胞的恶性肿瘤，化疗和放疗都非常敏感，但是肿瘤快起快消，所以一定要完成长疗程的化疗（至少12个月），而化疗剂量相比于其他同类肿瘤例如骨肉瘤等，增加剂量缩短疗程的方案效果并不优于在保证一定剂量基础上的长疗程方案。

　　在序贯化疗间隔时间的探讨上，COG-AEWS0031试验给出了很好的答案，将序贯间期由3周压缩至2周后，在保持不良反应相同的前提下，生存率由65%提高至73%。因此在临床治疗过程中，相对于单次给药强度，我们更强调序贯化疗的给药密度。

　　（2）对于16岁以下的非转移性尤文肉瘤5年生存率在70%-80%，这种生存，往往意味着治愈，肉瘤一般无瘤生存在5年以上的病例，很少再发生这类肿瘤的复发或转移了。

Q：男孩，9岁，孩子骨盆骨肉瘤前期，化疗无效，未做手术。去年11月在日本做了重离子治疗，服用艾坦已9个月。请问：

　　（1）如何预防和排查原位复发或者转移？

　　（2）何时可以停用靶向药物？

A：（1）化疗无效是如何证实的？一个局灶可切除的骨肉瘤（所谓的可切除，可以是手术，也可以是类似于这个孩子这样的放疗），就算化疗不够敏感，坏死率在90%以下，目前全世界范围内也没有循证医学证据认为更换一线化疗方案，会有更多生存的受益。

　　一般这类病人，在手术切除或局部放疗后的五年生存可达到45%-50%，也就是说，仍然一半的病人可以治愈。口服艾坦，你最担心的问题应该是是否会出现原处转移。建议每3个月复查肺部CT及骨盆核磁、平片，每6个月复查骨扫描或者PET/CT。

　　（2）局部治疗后口服艾坦的量可以相应缩小，一般不建议停药。现在在我们的病房，会尝试给部分病人停药，但是，这种停药后会继续内科化疗3个月作为巩固。

Q：男孩，12岁，18年10月发现背部脊椎旁原发尤文肉瘤，化疗2次后手术切除。手术切缘结果为阳性，后TOMO放疗，再化疗11次，总计13疗，去年10月结疗。发现肿瘤时孩子患有脂肪肝，化疗前到现在碱性磷酸酶一直偏高（大于300）。脂肪肝在结疗后已好转，但碱性磷酸酶一直未降低。

　　之前了解到碱性磷酸酶和乳酸脱氢酶是尤文肉瘤的2个肿瘤标志物，但是也有医生说孩子处于长高和发育阶段，偏高一点正常。请问这种偏高是否正常？

A：首先，尤文肉瘤没有特异的肿瘤标记物，而乳酸脱氢酶有时可以反映肿瘤的活跃程度。但是我没有听说过碱性磷酸酶（ALP）有升高的，在儿童的高级别骨肉瘤，1/3的孩子有碱性磷酸酶升高，1/2~2/3的病人有乳酸脱氢酶的升高，但是这个特点在尤文肉瘤不太明显。

　　在成骨比较明显的肿瘤中，碱性磷酸酶会升高；在尤文肉瘤骨的病灶治疗特别有效，成骨修复的时候，碱性磷酸酶也会升高。

　　而在生长发育比较活跃的小朋友（比如长高很明显的阶段），碱性磷酸酶在500以下都是正常的。而脂肪肝引起的肝功能受损，一般是ALT（谷丙转氨酶）或AST（谷草转氨酶）的升高为主，如果引起ALP的升高，也会合并ALT和AST的升高。

　　如果ALT和AST，以及胆碱酯酶等其他酶根本不高，那么这个ALP的升高，就不是脂肪肝引起的。

Q：女孩，6岁，19年10月确诊多发骨肉瘤并伴有转移，因此无法手术，后一直用脂质体阿霉素、顺铂、MTX、IFO交替治疗。目前已进行9次化疗，每次5天。疼痛有缓解，但目测肿瘤有增大趋势。请问是要继续一线方案治疗，还是需要换其它方案？还是联合其他药物？

A：一般对于这种无法手术的多发转移的骨肉瘤病人，内科治疗的目的只是延长生存期，改善生活质量，一般推荐一线化疗，如果明显进展了，那么建议更换为靶向药，或者靶向药物联合化疗的治疗。

　　这个病人目前有的病灶是仅仅肺转移的病灶吗？如果是，符合进展的标准后会建议抗血管生成的靶向药治疗，但是如果这个病人除了肺转移，还有骨与软组织病灶的转移的话，那么最好的方案肯定是靶向药物联合化疗。

　　去年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）中汇报了乐伐替尼联合IE(异环磷酰胺+依托泊苷)化疗的方案，中位的无进展生存期（PFS）达11.3月，远高于各种单纯靶向药物的中位无进展生存期在4~6月之间的情况。

Q：女孩，2岁，纤维肉瘤治疗中。19年8月做了手术，评估结果为2期低危，病例记录显示肿瘤已切除干净。目前用VAC方案治疗，第6疗刚刚结束, 第7疗为放疗。请问这个位置的肿瘤是否需要放疗巩固？

A： 一般儿童的软组织肉瘤比成人的软组织肉瘤化疗更加敏感，但是局部治疗的手术边界仍然是肿瘤预后乃至影响生存的重要因素。

　　一般软组织肉瘤的术后，如果是位置是比较深的，或者肿瘤大于5厘米、毗邻神经血管、复发的病灶（一般有这些高危因素，切除难以达到R0的时候，需要手术医生综合判断），都会推荐在术后4-5星期的时候进行辅助术后放疗。

　　但是对于一个化疗相对敏感的软组织肉瘤来说，不可能在这个阶段去中断小儿的化疗，因此一般都推荐放化疗同步。如果相隔太久的时候做术后的辅助放疗的话，估计会影响局部治疗的结果，这些在美国MD安德森癌症中心的软组织肉瘤治疗中有回顾性的病例总结的结论。

　　一般小儿的软组织肉瘤的术后化疗时间，推荐至少在7~8个月左右，可以参考尤文肉瘤的化疗方案。

Q：女孩，7岁，19年11月发现面部肿胀，活检手术后病理诊断为左上颌窦尤文肉瘤，12月开始按照尤文肉瘤一线方案化疗，目前为第5疗，肿瘤有缩小。由于肿瘤在面部上颌窦位置，周围骨质破坏严重（下眼眶也有骨质破坏）。医生告知很难切干净，况且造成的损伤太大，考虑到以后生存质量问题不建议手术。

　　请问这种情况下是选择部分切除还是只通过化疗来治疗？

A：尤文肉瘤是一个实体瘤，不太可能在瘤体负荷很大的时候单纯通过化疗获得治愈，哪怕它化疗很敏感，在全世界的指南里，都是需要局部治疗的，因为通过化疗打小甚至消失的病灶，会在化疗停药后复燃。

　　所以如果位置特殊，不可能再通过手术把瘤体完全切除的情况下，会推荐化疗联合局部放疗，这在INT-099的研究中明确对比了各种局部治疗手段对局部复发率的影响，最后的结论是手术联合放疗的局部复发率最低。

　　当然这些都是统计学数字，所以，这个孩子，肯定需要同步放化疗，化疗加放疗争取获得治愈。

Q：男孩，3岁，去年12月初手术摘除鸡蛋大小的恶性肿瘤（右上腹位置），12月底开始化疗，目前第3疗已结束，免疫组化确诊为促纤维组织增生性小圆细胞肿瘤。请问软组织肉瘤能治好吗？目前听到的治愈率大多是20%，不超过30%。

A：促纤维组织增生的小圆细胞恶性肿瘤往往多发于腹腔，往往合并有EWSR1-WT1 t(11;22)(p13;q12)基因的融合，建议你去PCR检测一下，因为不同的病理亚型的预后非常不一样。

　　这类小圆细胞的恶性肿瘤的预后远差于儿童的其他尤文肉瘤或者尤文样肉瘤，很容易出现播散转移，5年总生存率最多10%–15%。内科治疗方案建议和尤文肉瘤的VDC-IE方案类似，至少进行12个月的化疗。

Q：女孩，6岁，腹膜后的胚胎性横纹肌肉瘤。目前使用VAC+ VII方案化疗，4疗后肿瘤已从发现时的8.8 * 6.9 * 8.6 cm缩小至0.2 * 0.18 * 0.12 cm（数据来自MR清扫及增强检测）。请问：

　　（1）是否能通过化疗直接将肿瘤消除？还是仍然需要手术切除？

　　（2）后期通过手术和放疗如果肿瘤消失（MR检测不到），是否还需要继续原定的12个疗程？还是可以适当缩减？

A：（1）对于横纹肌肉瘤的局部治疗的观点，其实和我前面提到的尤文肉瘤是一样的，即化疗不能消除肿瘤，仍然需要通过手术切除。如果病灶部位实在很难实施手术，那么我也会推荐全量放疗来作为一种局部治疗手段。

　　（2）这个病人的病理及分期资料不足，但是初始状态瘤体负荷比较大，因此我推测他是个高危组的横纹肌肉瘤。对于一个中高危组的横纹肌肉瘤，部位在腹膜后，我建议一定完整做完COG（美国儿童肿瘤协作组）的54个星期的化疗，不认为在初次治疗的时候去缩短治疗周期是合适的。

　　当然，对于低危组横纹肌肉瘤的化疗，本身推荐的治疗周期就是缩短的，时间大于36周就可以了。

Q：1岁，男孩，未分化肉瘤，目前化疗至第4疗，B超结果显示肿瘤表面明显缩小，内部未见缩小。医生建议截肢，请问这种情况下是否有其它手术及治疗方案？复发率高吗？

A：是一个骨来源的未分化肉瘤，还是软组织来源的未分化肉瘤？B超不能作为一个评价肿瘤疗效的客观证据。如果肿瘤没有变大或者没有缩小，建议先手术治疗，之后根据病理学评估来判断用药是否有效。

　　在北京大学人民医院，骨来源的间叶来源恶性肿瘤，我们都会做坏死率的检测。一般认为坏死率小于90%，是化疗疗效不满意的。是否有其他的手术治疗方案，应该带着片子去看手术医生的门诊。

　　但是对于内科治疗来说，骨来源的未分化肉瘤，是按照骨肉瘤的术前化疗方案来进行的，因为医生需要判断你在术前用药的过程中是哪种化疗药物有效，哪种化疗药物疗效不满意，术后一般选用敏感的化疗药物保证化疗的强度和密度来进行辅助治疗。

　　一般对于骨来源的多形性未分化肉瘤，哪怕肿瘤坏死率不够满意，也有将近50%的病人通过手术切除瘤体和术后一线辅助化疗，可以获得临床的治愈。

　　复发率取决于手术的边界等其他因素，一般骨来源恶性肿瘤肢体保肢和截肢的局部复发率都在10%左右。

Q：男孩，11岁，右肾尤文肉瘤，已手术切除右肾，放疗完毕，化疗进行至第8疗（计划12期化疗）。放化疗后骨髓抑制很严重，拖疗时间长，尤其是血小板结果，每次治疗后需要35天才能上升，白细胞也不稳定。请问骨髓抑制严重的情况下是结疗还是继续化疗？如果一直拖疗会不会打了药也没有效果？

A：建议继续化疗，根据患者身体的情况适当进行化疗的减量和延长治疗周期，保证患者整体的化疗时间有12个月左右。

Q：女孩，1岁，出生时就确诊为婴儿型纤维肉瘤，隔月肺部CT检查发现结节，化疗后原发灶和肺部灶均切除，术后病理结果为炎性结节，后送外院分子检测发现转移灶。手术后隔月又发现2个结节，增长缓慢，1年后发现4个2到3毫米的结节，放射科认为转移灶复发的可能性大，但无法确认。孩子目前20月龄，已化疗9次，结疗1年。因肺部多发结节且微小，很难手术，请问下一步该如何治疗？是继续观察还是靶向药物治疗？

A：如果婴儿型纤维肉瘤有不可切除的病灶，且患儿无法再进行化疗，如果增长缓慢，的确可以观察，这是个自限性疾病，在孩子成长之后可能不再进展了。

　　如果短期内进展明显，建议在国内找检测公司做肉瘤PANEL检测，里面如果测出来NTRK有融合，是LOXO-101（larotrectinib）治疗的靶点，那么可以请基因检测公司推荐去国内及国外的Larotrectinib的临床试验。临床试验的用药是免费的赠药，而且，Larotrectinib一旦有效，是持续的疗效。

Q：男孩，13岁，普通型骨肉瘤复发。左腿股骨远端手术放化疗结束后第3个月发现左小腿脚趾肿瘤复发，行截肢手术。半年后截肢残端部位又复发，目前肿瘤已破皮，溃烂且疼痛。复发后服用安罗替尼2个月，出现咳血症状，肺部病情加重，之后服用卡博替尼至今，目前身体虚弱，食欲较差。请问这种情况是否有必要再次进行腿部手术？

A：需要看孩子的一般状态，是否能耐受手术。伤口感染和耐药是一个严重的并发症，会导致病人的生活质量的下降，同时骨与软组织的病灶也是一个靶向药相对作用疗效比较差的点，中位耐药期远低于肺转移的病灶。

　　如果病人的预期生存期大于3个月，预计他还有较长的生存期，那么我肯定支持截肢。但是如果病人的肺功能连手术麻醉都耐药不了，那我建议他还是保守抗生素治疗，定期换药。

　　毕竟手术对于任何一个人都是一次打击，这样的打击之后如果因为停了靶向药，肺内病灶进展、胸水，更是得不偿失。

Q：女孩，12岁，右腿胫骨近端骨肉瘤，已结疗3年。请问：

　　（1）骨肉瘤结疗患者如何预防复发？

　　（2）患者群中有使用中药调理、去广西巴马生活、吃小分子肽（胸腺五肽、日达仙）等方法来预防复发，是否有效？

A： （1）目前没有循证医学认为可以有效预防肿瘤复燃的办法，尝试过干扰素-α-2b，结果是失败的。用PD-1做维持治疗的临床试验，尚未启动。

　　（2）我认为无效。

Q：男孩，7岁，孩子上颌窦尤文肉瘤/PENT，于19年12月底进行第1次化疗，现已完成5个疗程，计划做手术。请问：

　　（1）医生告知虽然手术能将大部分肿瘤切除，但创伤面积大。请问这种情况是否该做手术？

　　（2）是否手术对于肿瘤的预后有何影响？

　　（3）后期发现眼眶受损想做质子治疗，当前疫情形势下暂时无法实现，如果10个疗程之后再做质子治疗是否有影响？

A：（1）我对这个肿瘤的局部手术的观点在上文已经提到，手术如果只能减瘤，那么术后一定要追加放疗。

　　一般在肉瘤，不会推荐减瘤手术，可是咱们的质子重粒子和光子没有国外做得那么好，放疗科医生还在摸索。所以不知道局部控制效果怎么样，无论如何，手术降低瘤体负荷之后再做放疗，是不是局部控制率能高一些？我也不知道。

　　（2）手术是肯定能带来生存的获益的，但是是扩大切除术，R0，手术边界很满意的那种手术，不是囊内手术。囊内手术不被大家认可。

　　（3）放疗提前和推后，取决于肿瘤是否化疗药物耐药，如果化疗没有耐药，我不认为顺序的些许改变会明显影响预后。

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