用疟原虫治愈晚期癌症，靠谱么？

　　今年春节期间，和癌症相关的最大热点无疑是“疟原虫治愈癌症”，网上传疯了，据说临床试验咨询电话都打爆了！对于癌症患者和家属而言，“治愈晚期癌症”这个标题挑动了太多人的神经，唤起了巨大的希望。
　　到底是怎么回事儿？用疟疾以毒攻毒，真的能治愈晚期癌症么？
　　先摆明我的观点：
　　1：科学是开放的。“疟原虫治愈癌症”是个科学猜想，值得研究，逻辑很类似一百多年前的“科利毒素”。
　　2：这还是早期研究。目前参与人数还太少，也没有正式的临床研究论文，所以疗效和副作用都属于未知。
　　3：在临床数据发表之前，自媒体向大众宣传“疟原虫是抗癌神器”是不合适的，用“治愈”这个词更是严重误导。
　　4：对于新诊断患者，不应该作为治疗的首选方案。对于标准治疗已经失败的患者，可以作为选择之一去了解，但需要降低预期。

　　“疟原虫治疗肿瘤”其实不是新闻，早在2017年，我已经看到相关报道。但2019年春节这个研究才突然被自媒体点燃，引发社会关注。
　　对大众而言，这种以毒攻毒的想法很疯狂，但如果是对肿瘤免疫治疗历史熟悉的人，应该不会感到特别意外。因为100多年前，就有人做了类似的事情。
　　他就是威廉·科利（William Coley），19世纪末美国的一名外科医生，现在被很多人称为“癌症免疫学之父”。
　　科利当时查找文献，发现有些肿瘤患者意外被细菌感染，严重高烧后，癌细胞居然自动消失了！这给了科利灵感：“难道细菌感染能'以毒攻毒'干掉癌细胞么？如果故意让患者被细菌感染，引起高烧，可能治好癌症！”
　　当时人类甚至还不知道免疫系统的存在，但也没有FDA这样的监管部门，所以科利说干就干，直接把致病活细菌，直接注射给癌症患者！ 这就是所谓的“科利毒素”。
　　注射科利毒素后，很多患者都高烧不退，由于当年还没有抗生素，所以完全无法控制感染。很多人就这样直接发烧死了，但熬过来的一些人里面，确实有一些患者肿瘤消失了！

　　这被认为是第一批现代肿瘤免疫治疗试验，科利现在也被喻为“癌症免疫学之父”。
　　（这个故事菠萝详细写过：一位“民科”，如何逆袭成了癌症免疫治疗之父？<上篇> <下篇>）
　　大家仔细读科利毒素的故事就会发现，虽然当时用的是细菌，而现在中国科学家用的是寄生虫，但用“疟原虫治疗肿瘤”和100多年前用致病细菌治疗肿瘤是有很多相通之处的。
　　它们的本质，都是希望用一种外源病原体来刺激人体免疫系统，从而达到杀灭肿瘤细胞的效果。
　　我们究竟应该如何看待“疟原虫治疗肿瘤”？其实并不难，大家可以从历史长河中寻找答案，从科利毒素的故事获得感悟。
　　了解科利毒素的历史后，相信多数人会同意我的观点：疟原虫治疗肿瘤是值得深入研究的科学问题，但它还远不是救命稻草，我们需要非常谨慎。在有临床统计数据之前，不应该大规模宣传推广。

　　为什么说它是个有趣的尝试，值得科学家关注？
　　因为最近PD-1抗体等免疫新药的成功，证明了适当地激活免疫系统，确实可能控制晚期肿瘤。加上“科利毒素”当年确实治好了一些患者，我个人相信有人会因为感染刺激免疫系统后，意外清除癌细胞。细菌也好，病毒也好，寄生虫也好，确实有可能产生这种效果。
　　既然有希望，那为什么我们又要谨慎看待这个研究，在统计结果出现之前不应该过度宣传？
　　因为有许多核心的科学问题还没有被回答。
　　科利毕生都在研究和使用科利毒素，据说他自己就治疗了近1000人，但“科利毒素”发明100多年来，从来没被推广，也没有成为主流疗法，最重要的原因，就是科利和后续研究者没有回答一些最重要的科学问题，包括：
　　1：它的严重副作用比例是多少？是否能控制？
　　2：客观有效率到底是多少？是否有大规模临床试验证明？
　　3：能否预测什么患者使用“科利毒素”会有效？什么患者无效？
　　4： 不相关的细菌感染，是如何激活人体免疫系统来清除肿瘤的？
　　 “疟原虫治疗肿瘤”要想成功，也至少得回答这些问题。从目前公布的资料来看：
　　第1个问题，反复感染疟疾的副反应是不小的。虽然青蒿素短期可以控制感染和发热，但不清楚控制发热后，抗癌效果是否也会打折扣；
　　第2个问题，参与试验人数太少，还没有答案。10位随机患者无法形成有效结论；
　　第3个问题没有答案，但目前来看，单独使用疟原虫抗癌有效率并不高；
　　第4个问题有一些动物模型研究，但还没有人体数据。
　　由于这些有待回答的问题，这个临床试验还属于早期。网上也可以查到他们3个“疟原虫治疗肿瘤”的相关临床试验，都在1期或2期：
　　clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02786589
　　clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03474822
　　clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03375983

　　严格意义上来讲，直到临床研究论文发表，所有数据公开前，“疟原虫治疗肿瘤”试验的安全性和有效性都是未知的。

　　这样早期的临床试验，应该通过各种渠道招募没有选择的晚期患者参与，但通常并不适合通过大众媒体传播。

　　大众媒体的不准确宣传很容易造成误解，给患者带来不合理的预期，也给试验带来不可知的变数。

（四）

　　“疟原虫治疗肿瘤”能否真正成功，实现最大价值，取决于机理是否能搞清楚。也就是要回答，疟原虫到底是如何刺激免疫系统对抗癌细胞的？

　　无论站在流行病学角度、操作方便角度，还是剂量控制角度，我都很难想象大规模使用活的疟原虫来治疗肿瘤。即使有青蒿素控制疟原虫，但反复感染疟疾给身体带来的副作用，以及大量使用青蒿素带来耐药变异株也是显著的风险。

　　理论上而言，疟原虫感染人体如果真的导致肿瘤消失，最可能的机理有两类：

　　1：疟原虫感染激活了非特异的天然免疫（InnateImmunity）通路，从而顺便杀伤癌细胞。

　　2：疟原虫感染激活了特异的获得性免疫（AdaptiveImmunity）通路，本来是专门抗疟原虫，但由于免疫系统的复杂性，也意外能对抗某些癌细胞。

　　当然，或许两者皆有。

　　不管是哪一种原因，搞明白机理后，就可能找到一种不需要疟原虫感染，而直接激活对应的免疫因子的办法，从而以更安全有效的办法来对抗癌症。

　　在我看来，这才是最终的圣杯。

（五）

　　我非常理解，大家都很关心“疟原虫治疗肿瘤”这条新闻的原因。

　　站在科学角度，用寄生虫来治疗肿瘤确实鲜有人尝试，所以大家都充满了好奇。而屠呦呦和青蒿素的故事，让疟疾本身打上了厚重的“中国标签”，这个试验难免又添加了些感情因素。再加上“治愈晚期癌症”这样的标题党，让很多人燃起了希望。

　　但对临床科研而言，媒体的过早大范围曝光永远是一把双刃剑。

　　一方面，海量晚期癌症患者知道了这个消息，找到患者入组会更容易，试验进度估计会大大提前。

　　另一方面，国内外科学家都会关注这个试验，如果试验设计出现纰漏，或者进展不顺利，可能会引起很大舆论压力。

　　所谓“名气越大，责任越大”。

　　国内目前做事情普遍心急，科研圈也不例外，我们不缺聪明人，不缺好想法，但缺愿意耐心做事的人，缺能做出国际水准临床研究的团队。

　　衷心希望“疟原虫治疗肿瘤”的研究团队能沉住气，严格按照科学方法，做出让人信服的数据。

　　实话实说，试验是成功还是失败并不重要。科学试验都有风险，何况是早期抗癌试验。只要试验设计和执行科学合理，即使失败的结果也将带来科学的进步，研究者都应该受到尊重。

　　无论科学家还是媒体人，我们永远都要记住：广大患者真正需要的，是扎实的科学进步，而不是昙花一现的新闻。

　　就在我写完这篇文章的同时，意外收到了中科院研究团队成员给我的信息。看来，夸大宣传的受害者不止是患者和家属。

　　自媒体时代，获得信息越来越容易，获得真相却越来越难了。

文 | 菠萝
排版 | 何飞

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