胚胎型肿瘤是胎里带的吗？神母的免疫治疗怎么选？

       本周《专家来了》栏目邀请到的嘉宾是中山大学孙逸仙纪念医院黎阳教授，进行儿童实体瘤专场答疑，赶快关注向日葵儿童视频号，第一时间接收开播提醒吧！

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​       Q：神母4期完全缓解的标准是什么？结疗的时候必须要做MIBG吗？

        A：神经母细胞瘤的完全缓解是指所有可探测的病灶完全消失及肿瘤标记物阴性，当然还有一些病灶是不可测量的，比如骨残留的异常信号影，另外，如果残留肿瘤负荷低于检测水平的下限可能会有假阴性的结果。

       MIBG扫描在国外和香港率先应用之后，通过病友群的传播，这几年在神经母细胞瘤里是比较热门的检测技术。

       MIBG扫描的本质是检测机体残留神经母细胞瘤组织中的去甲肾上腺素转运体；因为在神经母细胞瘤中，带有活性的肿瘤细胞是具有交感肾上腺能特征的，可以被MIBG扫描探测到。但是大家也要认识到这项技术的局限性：第一，即使有肿瘤的残留，但肿瘤聚集程度不高的话，MIBG扫描也不能出现阳性的结果；第二，如果MIBG扫描的评分是0分，说明相关的试剂没有和肿瘤组织结合或者结合力低；最近有研究发现，在复发难治的高危神经母细胞瘤组织里具备肾上腺能（ADR）特征的这类细胞是减少的，更多的是出现不摄取MIBG的间充质样（MES）状态细胞；此外，病理组织类型分化差者的去甲肾上腺素转运体的表达量少或无表达；因此，非常高危的神经母细胞瘤的残留病灶的MIBG扫描反而可能是阴性的；第三，做完MIBG检测完之后，短时间内孩子是带有一定的浅表辐射的，家长也要注意相关安全；

       最后，在某些血供或者造血特别丰富的地方，MIBG扫描之后可因试剂的非特异性停留而出现假阳性，此类情况需结合临床实际疗效做综合判断。

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       Q：16岁得了胚胎型的肿瘤，是在胎里就带的吗？

        A：青少年甚至成年人也可以患胚胎源性肿瘤；实际上我们平时见到的肝母、肾母、髓母或者神经母细胞瘤等都可以叫做胚胎源性肿瘤，这类肿瘤在儿童肿瘤中占主导地位；许多肿瘤相关突变基因对胚胎组织细胞正常发育和分化有一定影响，比如肾母细胞瘤，就是因为抑癌基因WT1的失活，肾胚基未能分化为正常的肾脏组织并呈不正常的增殖，最后失控发生肿瘤;恶变的胚胎组织细胞常具有向全系组织分化以及自身未分化的特征，早期易发生远处转移。

       值得关注的是，部分胚胎源性肿瘤发病的时间越晚、预后越差，超过一定岁数才发病可以为神经母细胞瘤和肝母细胞瘤的高危因素。

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       Q：神母的免疫治疗，14.18和3F8有什么区别？通常会怎么建议？

        A：早期的3F8 GD2抗体是纯鼠源的，目前为全人源；而14.18是人鼠源嵌合抗体。全人源抗体的应用对病人来说是一把双刃剑，副作用较小，但可能杀伤神经母细胞瘤的异体反应免疫力也较弱；但是也有第一次使用3F8就出现过敏性休克的情况。GD2抗体介导的异体反应性的强弱会影响到针对神经母细胞瘤的疗效；近年国外已开展了单倍体移植（HLA半相合的异基因造血干细胞移植）后再应用GD2抗体免疫治疗的临床研究，病人获得了异基因的供体来源的免疫杀伤细胞后，能够通过GD2抗体介导，得到相对于自体移植而言更强烈的杀灭肿瘤的效果。

        目前14.18和3F8在国内上市的临床适应征不同，14.18可用于初治高危、复发/难治性神经母细胞瘤，而3F8用于伴有骨/骨髓残留病灶的难治/复发性高危神经母细胞瘤；GD2抗体治疗反应的实质反映的是病人的细胞免疫功能的强弱，细胞免疫功能越强、使用GD2抗体的效果越好。对神经母细胞瘤的骨髓受累而言，由于GD2抗体和免疫细胞均可以去到病灶，14.18和3F8抗体都能起作用；但对骨病灶而言，GD2抗体和免疫细胞都很难进入，因此需要联合应用IVT这类方案化疗或放疗。同时，厂家提供的数据显示尽管人源的3F8对神经母细胞瘤肿瘤细胞有更高的结合亲和力，但14.18可比3F8提供更强的ADCC和ADCP效应，从这个角度来看，对肿瘤的杀伤效能上应该是14.18更强一些。此外，选择上述两种GD2抗体除了要综合考虑以上因素之外，药物价格3F8比14.18低一些。

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       Q：B淋巴母淋巴瘤复发率高吗？

        A：淋巴母淋巴瘤约占儿童非霍奇金淋巴瘤（NHL）的40%，也是临床较常见的儿童淋巴系统的恶性肿瘤，按照免疫表型分为T细胞型（约占70%）和B 细胞型（约占30%）；B细胞淋巴母淋巴瘤总体来讲预后好于T细胞淋巴母淋巴瘤，5年总体生存率近90%，哪怕是出现了远处转移的4期B细胞淋巴母淋巴瘤经过积极、规范的治疗，5年生存率也有60%左右。约20%左右的B细胞淋巴母淋巴瘤属难治或复发病例，病情凶险，再次诱导缓解困难，预后差；淋巴母淋巴瘤复发后的治疗策略目前是非常清晰的，就是通过挽救化疗尽快达到稳定的二次缓解，然后尽早行异基因造血干细胞移植。

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       Q：什么时候要考虑质子治疗？

       A：如果问放疗医生质子治疗和普通放疗，哪个更好？他们往往会告诉你，质子照射非常昂贵，而且在疗效方面并不能与普通放疗使用的局部调强、TOMO、3D适形等形成绝对差异化的领先优势，因此选择普通放疗就足够了。但从儿童肿瘤治疗的角度来说，质子治疗相对于普通的光子照射，它有一些特别的优势，质子放疗用的是用粒子射线的最大能量调整到癌肿病灶上，就可以集中照射病灶释放出最大能量(布拉格峰)而不会过多的损伤周围的正常组织细胞，具有更小的副作用；因此从肿瘤治疗后生存预期更长，普通放疗对儿童生长发育的影响更大的角度出发，质子放疗更适合于儿童肿瘤患儿。

       目前的X射线和伽马线放射治疗等使用的光子射线达到肿瘤病灶时，射线经过的肿瘤病灶前后的正常细胞都会受到相当严重的损伤，并且射线的力度也大大减弱，无法发挥其应有的效力，放疗医生有时为了减少病灶周围正常组织的放疗损伤不得不也减少对病灶的照射剂量，从而达不到放疗对病灶的理想杀伤效果，这是目前普通放疗的主要不足。

       对于某些部位的肿瘤，手术切除的毁损效应非常大、甚至无法切除的，质子治疗的效果就非常好，包括脑弥漫性胶质肿瘤、脑干部位的一些肿瘤、还有颌面部的软组织肉瘤、一些后纵膈区域的、从椎管长出来的神经母细胞瘤和尤文肉瘤等，要完全切除干净是很困难的，那么此时质子治疗就能够发挥它的优势。理论上许多儿童肿瘤如淋巴瘤、神经母细胞瘤、肝母细胞瘤、肾母细胞瘤、脑瘤及软组织肉瘤等都适用于质子放疗。

       质子治疗目前也存在劣势：第一，国内装机的数量非常少；第二，价格非常昂贵，目前质子治疗需要人民币20～30万；第三，质子治疗也不是万能的，即使花费高昂，最终还是会有部分病人出现复发。因此，任何治疗手段都不是万能的，需要结合自己的经济状况、目前肿瘤的情况来综合选择。

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       Q：髓母细胞瘤的治疗要用靶向药吗？还是主要靠化疗？

        A：首先大家都知道髓母细胞瘤的分子分型有WNT型、SHH型、Group3型、Group4型等，这些分型在这一两年的更新里可能有些很小的调整。

       在中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会推荐的治疗方案里，髓母细胞瘤的一线治疗没有推荐使用靶向药物。一般在下列情况髓母细胞瘤的治疗可以考虑联合靶向药物：第一，肿瘤无法通过手术彻底切除，有较多的残留；第二，常规的化疗效果不好而肿瘤出现复发难治。

       用于髓母细胞瘤的相关靶向药物一般分为两种，第一种为泛靶点药物，在髓母中使用较多的是抑制血管内皮或血管生成的，如贝伐珠单抗。部分G3、G4型病人，往往会合并TP53突变及染色体核型的异常，目前并没有针对此种情形的特异性靶向药物，因此一般还是使用普通的针对血管生成的靶向药物来控制。第二种是特异性的靶向药物，需要发现有特异的靶点。在髓母细胞瘤里面常见的是复发的SHH型的，针对SHH型中的HH（Hedgehog），中文名叫刺猬通路的异常激活，可以使用SMO抑制剂，如目前市售的Vismodegib、Sonidegib；但部分刺猬通路伴有SUFU突变，即使拮抗SMO，其下游信号仍然可以被SUFU激活而造成SMO抑制剂的耐药和无效。对这类病人，我们试过用三氧化二砷联合化疗来治疗，可以控制肿瘤进展，因为三氧化二砷是在SHH通路最下游的GLI蛋白的抑制剂。在一些脑胶质瘤中，也同样存在WNT通路、SHH通路、TP53通路等活化，上海瑞金医院进行过替莫唑胺+三氧化二砷+放疗的治疗，效果也非常好，在复发难治的WNT型、SHH型及伴TP53突变的髓母细胞瘤中使用三氧化二砷联合化疗，这可能是我们以后可以尝试的靶向治疗方向。

       在某些情况下可导致在临床上实际使用靶向药物的疗效是非常差的，达不到大家想要的效果：第一，决定髓母细胞瘤的预后，更多的是手术能否完全切除而不完全是化疗；第二，在复发难治的髓母细胞瘤的放疗中，前期已经达到了能够承受的最高的累积剂量，无法再追加放疗剂量；第三，一些靶向药对中枢的穿透不好，中枢部位无法达到理想的治疗浓度；另外，如果伴TP53胚系突变则无法进行放疗，因为极易因放疗引发疾病进展或第二肿瘤，如脑胶质瘤，此时就更加难治了。

       髓母细胞瘤同样为胚胎来源的肿瘤，往往存在多种致瘤信号通路的激活和共同作用，导致使用针对单一信号通路的靶向药效果疗效欠佳。因此，在髓母细胞瘤的早期治疗最重要的是规范的手术和放化疗，而不必将过多的重点放在寻找是否有合适的靶向药，或者盲目地选用一些认为能够减少化疗毒副作用的靶向药物治疗方法，以免一旦靶向治疗的控制效果不好，出现复发，再去处理就很困难了。

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      Q：对于复发难治的肾母细胞瘤4期，有什么可以考虑的方案？

       A：在复发难治的肾母细胞瘤里，大部分是跟预后不良的病理类型和治疗过程中出现远处转移有关，主要原因还是化疗耐药。对于常规的一线化疗耐药的肾母细胞瘤的挽救治疗，目前较多的还是使用类似尤文肉瘤治疗的CAV+EI案；如进行了肿瘤组织的NGS测序，可依据发现的靶点尝试相应靶向药物的治疗，如靶向VEGF和mTOR信号通路的药物，索拉非尼、阿帕替尼、培唑帕尼以及贝伐珠单抗联合化疗等，可部分缓解肿瘤症状并延长患者的生存期。此外，放疗和手术也对控制病灶有一定作用。

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      Q：结疗后在吃维甲酸，可不可以养宠物猫？

       A：如果家猫掉毛不厉害，孩子又不过敏的话，我觉得问题不大，因为猫对小孩来说也是一种陪伴；使用维甲酸维持治疗期间，孩子会容易出现皮肤的敏感、瘙痒和皲裂，此时养宠物猫可能会加重皮肤的皮损。而且猫容易掉毛，孩子可能会比较难受。这种情况下可以先把猫先送到其他地方去，等过了这个阶段再说。

文字整理 | 霍子荷、冯顺钰
一审编辑 | 夏雨
二审编辑 | 左佳
排版 | 吴骏
校对 | 佳妮