张俊平教授：儿童高级别胶质瘤，有什么治疗新进展？
文章来源：向日葵儿童 作者：向日葵儿童
责任编辑：gaozx
时间：2024-12-26
今天分享张俊平教授“儿童高级别胶质瘤药物治疗进展”回顾，一起学习吧~
小于3岁（婴幼儿）儿童高级别胶质瘤
小于3岁儿童的高级别胶质瘤和3岁以上儿童的高级别胶质瘤具有不同的特征。早在1996年的时候，神经肿瘤学者对18名3岁以下的恶性胶质瘤患儿（包括多形性胶质母细胞瘤、间变性星形细胞瘤和恶性胶质瘤）进行了相关研究，将其进行手术之后，再进行1~2年的延长化疗，同时将放疗推迟到3岁之后。研究发现，3岁以下的婴幼儿高级别胶质瘤对化疗非常敏感，有效率可以达到50%，肿瘤缩小程度可以达到50%，5年生存率也可以达到50%，甚至有的研究可以达到66%。还有进一步的研究发现，年龄越小，危险度越低。但是在当时，预后更好的原因并不清楚，在常规的病理检查中也没有办法确定。直到2021年，在世界卫生组织第五版的神经肿瘤病理的新分类中，才发现小于3岁的儿童高级别胶质瘤，在基因上有独特的分子特征。于是专门给它定义了一个类型，叫做婴儿型大脑半球胶质瘤。它最主要的特征就是由单一特定基因融合导致，主要涉及到的基因就是NTRK、ROS1、ALK，以及MET基因的融合。
具有NTRK融合的儿童胶质瘤
针对TRK抑制剂拉罗替尼在治疗具有NTRK融合的非中枢神经系统肿瘤（如体部的黑色素瘤、结肠癌、胆管癌、胰腺癌等）方面，具有非常好的效果，有效率可以达到75%~90%，而且疗效非常持久。对于中枢神经系统肿瘤而言，NTRK融合在成人原发脑肿瘤的发生率仅有1%，但是在儿童胶质瘤的发生率相对较高，有5.3%左右。有项研究将拉罗替尼应用于中枢神经系统肿瘤的治疗，成人和儿童患者的总体数据表明，有效率达到30%，其中高级别胶质瘤的有效率26%，低级别胶质瘤的有效率38%。有9%的患者肿瘤可以全消，21%的患者肿瘤缩小超过一半以上，45%的患者肿瘤稳定大于6个月，也就是说疾病控制超过6个月的患者占比可以达到75%，控制率还是非常高的。对于儿童胶质瘤患者而言，拉罗替尼的有效率是38%，其中儿童高级别胶质瘤的有效率38%，儿童低级别胶质瘤的有效率可以达到43%。并且在研究样本中，所有肿瘤达到全消的都是儿童胶质瘤的患者，所有肿瘤显著缩小的患者也全都是儿童。所以，虽然拉罗替尼治疗原发中枢神经系统肿瘤的有效率不如体部肿瘤，但是对于儿童脑瘤患者的疗效还是比成人要好，疗效的持续期也比较长，最长的疗效持续近3年。并且拉罗替尼起效也非常快，中位的起效时间是2个月，中位的无进展生存期达到了18个月，对于颅内以高级别胶质瘤为主的肿瘤来说，已经是非常好的数据。与此同时，我们也要关注药物的安全性，在该研究中严重毒性的发生率是15%，没有患者因为治疗相关不良反应停药，并且和治疗相关的神经系统毒性发生率非常低，症状也比较轻微，总体而言安全性还是比较好的。恩曲替尼和拉罗替尼的不同在于，拉罗替尼只针对NTRK融合的患者，但是恩曲替尼既可以治疗NTRK融合，也可以治疗ROS1融合，对ALK的变异也有效，只是有效率相对低一些。在一项针对16例原发中枢神经系统肿瘤的患者的研究中，恩曲替尼的有效率是50%，从数据上看似乎比拉罗替尼稍微高了一些，但是因为是不同的研究，二者的差距在统计学上没有显著性，所以暂时不能横向比较，不过至少恩曲替尼的有效率还是非常好的。然而在用药的时候，有3例患者因为严重的不良反应而停止治疗，严重不良反应的发生率是53.5%，这就比拉罗替尼高了很多，而且在儿童患者中，还有21%的患者发生骨折。所以在用药安全性方面，拉罗替尼相对来说会更好一些。恩曲替尼治疗的效果还是非常立竿见影的，例如研究中具有ROS1融合的患者，在2周期治疗之后肿瘤就显著缩小，在9周期治疗之后肿瘤已经缩小一半以上，还有具有NTRK融合的患者，治疗之后达到了肿瘤全消。总之，恩曲替尼对具有NTRK融合以及ROS1融合的儿童以及年轻成年人的中枢神经系统肿瘤还是有非常好的效果，不仅快速起效，而且疗效持久，但是要注意警惕毒性。BRAF V600突变的儿童胶质瘤
BRAF突变多见于上皮样胶质母细胞瘤以及间变性多形性黄色星形细胞瘤，其中多形性黄色星形细胞瘤的突变率可以达到60%，上皮样胶质母细胞瘤可以达到25%。这两类患者一定要检测是否有BRAF突变，再来针对性使用药物。BRAF突变抑制剂达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼在治疗复发难治、具有BRAF突变的高级别胶质瘤的有效率是56%，并且肿瘤全消率达到了29%，肿瘤显著缩小超过一半的比率达到27%，肿瘤长期控制大于6个月的比例达到了66%，可见该靶向治疗的效果也是非常好的，而且大多数患者会在4个月之内起效，疗效持续期也非常长，中位的反应持续期有接近2年，2年生存率也可以达到58.6%，这对于高级别胶质瘤是非常好的疗效。但是，在应用BRAF突变抑制剂时，一定要注意它是有禁忌症的，也就是说有一些孩子是不能用的，同时在治疗过程中一定要监测不良反应，最常见的就是发热和皮疹。最关键的是，BRAF突变抑制剂还有心脏、眼部、以及骨骼的毒性，所以用药时一定要注意监控。超突变的儿童胶质瘤
在所有的儿童癌症里面，儿童胶质瘤相对来说更容易发生超突变以及高突变。这类孩子基因突变率非常高，肿瘤突变负荷也非常高，最常发生的就是结构性错配基因修复缺陷（即遗传性肿瘤易感综合征），那我们应该怎么发现这种情况呢？首先就是看免疫组化，在进行肿瘤的病理检查时，会做4项免疫组化的检测，如果免疫组化阴性，就要考虑它发生了错配修复基因的缺陷，患者就容易发生多种肿瘤；其次我们要去追溯患者的家族；最后就是要进行基因检测，看看这个基因是不是发生了胚系的突变，因为大多数的高级别胶质瘤的突变负荷是小于10的，有发生了错配修复基因缺陷的患者，肿瘤突变负荷可以达到好几百。针对有错配修复基因缺陷的患儿，可以采用免疫检查点抑制剂的治疗，也可以达到让肿瘤缩小的效果。小结
3岁以下儿童高级别胶质瘤患儿对化疗敏感，预后好。对于这类患儿，要用1~2年的长时间化疗来推迟放疗，孩子3岁之后再来接受放疗。通过这种方式，甚至可以让一岁以下的儿童高级别胶质瘤5年生存率接近100%。对于3岁以上的高级别胶质瘤患儿，如果具有特定分子改变，对应的靶向治疗是非常重要的治疗选择。对于儿童的高级别胶质瘤，要注意具有错配基因修复缺陷（遗传性肿瘤易感综合征）的患者，可以考虑免疫检查点抑制剂的使用。目前，在儿童高级别胶质瘤方面已经有很多振奋人心的发现，但是复发率依然很高，在治疗选择有限的情况下，建议大家参加临床试验。同时，所有的治疗一定要在具有儿童脑瘤管理经验的多学科团队指导下进行，才能够针对患儿的情况，给予最精准的个体化治疗。课程讲师｜张俊平
首都医科大学三博脑科医院
神经肿瘤化疗科 主任医师
课程助教｜左佳
排版｜夏雨
校对 | 阿兜兜
