融合基因阳性需要移植吗？移植的指征有哪些？

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本次的“专家问答”栏目邀请解答疑问的专家是中山大学附属第七医院儿童血液肿瘤专科的薛红漫主任。

薛主任深耕儿童血液肿瘤疾病诊治30年。擅长各类儿童白血病、儿童噬血细胞综合症、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、淋巴瘤、肝母细胞瘤、难治性血小板减少、血友病等的规范化精准诊治及细胞免疫治疗。

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Q：11岁男孩，10岁半确诊急淋B中危，初诊白细胞190，目前二疗已结束。BCR/ABL1融合基因阳性，一疗D19的MRD：0.05%。

请问：现阶段治疗效果怎样？融合基因是不是可以通过吃达沙替尼转阴？复发率高吗？需要移植吗？

A：按照目前结果仍然诊断为中危组，后续化疗和达沙替尼治疗在很多情况下可以使基因转阴。复发率可以参照中危组数据，但是已有报道Ph+的ALL化疗效果长期生存较其他中危组稍差，也就是5年的无病生存为50%-60%左右。根据《异基因造血干细胞移植治疗儿童急性淋巴细胞白血病中国专家共识（2022年版）》，该类患者移植的指征为：

①Ph+ B-ALL或BCR/ABL融合基因阳性B-ALL患儿标准诱导化疗后未缓解；

②规律化疗联合口服TKI（伊马替尼或达沙替尼）治疗3个月，BCR/ABL融合基因定量较初治定量降低不足3个对数级；

③规律化疗联合口服TKI无效，BCR/ABL融合基因仍持续上升者，有移植经验的中心可行allo-HSCT或进入临床研究；

④ABL位点存在T315I突变者；

⑤不耐受TKI治疗者。建议与主治医生充分沟通，了解移植相关事项，提前做好充分准备。

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Q：1岁男孩，4个月时（2022年12月）确诊为急性Pre-B淋巴细胞白血病(L1型，MLL/AF4融合基因阳性)，高危。2022年12月10日开始按CCCG-iALL-2022方案进行化疗，第20天MRD小于0.001%，基因转阴，后面疗程也处于完全缓解中。

请问：（1）小孩子这个病的类型是否必须进行移植？能否走维持化疗？两者的风险哪个更高？

（2）移植的话，目前没有找到最合适的配型结果。脐带血7个点、供者8个点、孩子母亲5个点，选择哪个较好？

A：孩子发病年龄小于180天，MLL/AF4融合基因阳性，属于高危，虽然通过化疗完全缓解，融合基因转阴，但根据《异基因造血干细胞移植治疗儿童急性淋巴细胞白血病中国专家共识（2022年版）》，所有被纳入高危组的患儿均建议allo-HSCT，目前国际上多个婴儿白血病的研究报道，也主张高危行allo-HSCT。因孩子年龄小，移植风险高，不同的移植体系和移植方案对于供者的选择侧重不同，如果决定进行移植，建议与主治医生充分沟通，了解移植相关事项，提前做好充分准备。

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Q：3岁男孩，急淋B低危，现在是第一个大剂量结束，目前打了三个门冬，用了一个柔红霉素，D19骨穿0.21%，D46骨穿清零。高二倍体，检测TP53基因缺失阴性，30%细胞提示+17。融合基因检测高二倍体亚型，KRAS基因检测到p.A146T（12.60%,I类）突变，KRAS基因检测到p.G12D（11.60%,I类）突变，PTPN11基因检测到P.N58Y（4.30%,I类）突变，EP300基因检测到p.Q1759*（17.60%,I类）突变。

请问：我们这样的情况预后怎么样？复发率高吗？

A：孩子定为低危，经化疗后骨髓MRD已经转阴性，但孩子有包括RAS信号通路基因（KRAS和PTPN11基因突变）等多个融合基因阳性。虽然有不少文献报道RAS信号通路阳性与不良预后有关，但尚未得到临床大样本研究结果证实。目前大宗研究数据均表明根据MRD指导的分层化疗，有较好效果，除有明确预后提示意义的基因如BCR/ABL1、MLLr等外，其余患者均根据MRD来进行危险度分层和化疗。

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Q：3岁男孩，2023年1月确诊急淋B融合基因BCR/ABL1阳性，初评中危，化疗三个疗，骨穿融合基因定量第一疗第一次0.5%，第二次0.11%，5月8号第三次0.02%，升高危。现在上完第一个撇儿抑制期。一直吃着达沙替尼，每天40毫克，没有明显不良反应。

请问：三个月融合基因没清零必须升高危吗？靶向药需要更换或增量吗？用不用考虑别的治疗方法，比如贝林妥欧？

A：CCCG方案高危和中危化疗方案是一致的，升级到高危，建议进行造血干细胞移植。同时根据《异基因造血干细胞移植治疗儿童急性淋巴细胞白血病中国专家共识（2022年版）》，该类患者移植的指征为：

①Ph+ B-ALL或BCR/ABL融合基因阳性B-ALL患儿标准诱导化疗后未缓解

②规律化疗联合口服TKI（伊马替尼或达沙替尼）治疗3个月，BCR/ABL融合基因定量较初治定量降低不足3个对数级

③规律化疗联合口服TKI无效，BCR/ABL融合基因仍持续上升者，有移植经验的中心可行allo-HSCT或进入临床研究

④ABL位点存在T315I突变者

⑤不耐受TKI治疗者。不管是不能耐受还是BCR/ABL1下降不足3个对数级，是造血干细胞移植的指征。贝林妥欧单抗目前多用于复发/难治性急淋，用药后使骨髓MRD尽快转阴性再桥接造血干细胞移植。

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Q：8岁男孩，5岁时确诊为M3高危(早幼粒细胞白血病)，中间化疗上药4个疗程，2021年8月份结疗。在治疗期间到现在，出现皮肤异常(湿疹），一直反反复复全身都有，包括头皮。现在脸色发黄，偶尔说头疼肚子疼，出现频率一个月一次左右，疼痛持续时间不长。

请问：有可能是什么原因引起此症状？湿疹该如何治疗？

A：因为没有提供M3诊断后的用药等具体信息，无法分析湿疹是否与M3及治疗药物相关。建议做皮疹活检，如果确实是普通湿疹，可以查过敏原进行有针对性的治疗。

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