五年不复发是否可以理解为治愈？

        整理 | 曾琬琴

        审校 | 左佳

        责编 | 严青排版 | 良胤校对 | 陈臻宇

        『向日葵问答』是向日葵儿童的旗舰科普项目。

        每周我们都会邀请顶尖专家参与，大家可以在征集问题的文章中找到提问方式，向专家提问，专家老师会选取相关的问题进行回答。

        Tips：因为无法对患者面对面进行诊断，不了解患者的具体病情，医生的意见仅作参考，具体治疗方式请咨询主治医生。

        第75期，我们有幸邀请到中山大学附属肿瘤医院、中山大学肿瘤防治中心神经外科/神经肿瘤科化疗专科王翦教授和杨群英教授，为我们解答关于“儿童脑肿瘤综合治疗”方面的问题。

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01

        Q：女孩，5岁，右顶叶肿瘤手术全切后，提示病理为胚胎性肿瘤NOS，术后一个月接受两程96小时的依托泊苷+卡铂的诱导化疗，后全脑全脊放疗。在此期间，某儿童医院重新确诊为EWS/pPNET（尤文肉瘤），现在等待下一轮化疗。请问：后续化疗方案应该使用尤文的方案还是PNET的方案？目前颅内尤文的一线方案是什么？颅内尤文的治愈率如何？ 

        A：本例患儿建议进一步行分子病理检测了解其基因特诊。

        化疗方案要根据肿瘤的病理诊断和生物学行为制定。在世界卫生组织（WHO）软组织肿瘤病理分类以及WHO中枢神经系统肿瘤病理分类中，均将尤文氏肉瘤(EWS)与外周原始神经外胚层肿瘤（pPNET） 归为一类，统称为EWS/pPNET。

        2007 版WHO 中枢神经系统肿瘤分类中将胚胎性肿瘤分为大类: 髓母细胞瘤、中枢神经系统PNET和AT/ＲT。其中PNET是一组病变，包括了中枢神经系统幕上PNET( 非特指) 、神经母细胞瘤、节细胞神经母细胞瘤、髓上皮瘤和室管膜母细胞瘤，这一类型实为中枢神经系统胚胎性肿瘤的“垃圾桶”，没有对这些病变的组织学和临床行为予以细分。

        2016 版WHO 中枢神经系统肿瘤分类中不再使用“中枢神经系统PNET”诊断术语，对于没有特征性组织学或基因表型的肿瘤冠以“胚胎性肿瘤，NOS（非特指）”的诊断名词，仍不可避免地成为新的“诊断垃圾桶”，有众多缺乏现有特异基因表型的胚胎性肿瘤归类于此。

        中枢神经系统EWS/pPNET比较罕见，缺乏大宗病例随机对照临床研究证实的最佳标准一线化疗方案。颅内EWS建议参照软组织肉瘤的化疗方案，即含阿霉素类化疗药物的方案，例如环磷酰胺+阿霉素+长春新碱/异环磷酰胺+依托泊苷交替方案。

        颅内幕上PNET一般参照小脑髓母细胞瘤化疗方案，即含铂类化疗药物的方案，例如洛莫司汀（或其他亚硝基脲类）+顺铂+长春新碱，环磷酰胺+卡铂+长春新碱，替尼泊苷/依托泊苷+顺铂等，但幕上PNET的化疗效果和预后比小脑髓母细胞瘤差。

        中枢神经系统EWS/pPNET易发生脑内转移及随脑脊液播散，恶性程度高、病程短、进展快，有转移倾向、误诊率高、预后差等特点，放疗结束后辅助高强度的化疗有助于提高治愈率。

02

        Q：女孩，8岁，脉络丛癌。小朋友于2018年2月在北京某医院进行手术。位置为右额叶，病理结果为脉络丛癌，ki67为15%，p53基因突变阳性。术后全脑全脊柱放疗16次，局部15次。化疗八个疗程，用药为依托泊苷、环磷酰胺、长春新碱、顺铂。请问：（1）这个病的预后怎样？有没有十年二十年不复发的病例？术后五年不复发的概率有多少？五年不复发是否可以理解为痊愈？(2) 平时需要注意哪些？

        A： 脉络丛癌具有侵袭性生长的特点，即使达到显微镜下全切，肿瘤的局部复发率仍然很高，因此术后需给予积极的辅助放化治疗。对于大于3岁的儿童，无论是否全切,术后都建议放化疗联合治疗。对于发病年龄小于3岁的儿童，化疗是手术后首选的治疗手段。

        脉络丛癌总体预后较差，综合治疗后的5年生存率为30％～50％。据统计，部分切除的脉络丛癌术后接受放疗联合化疗的2年生存率可以达到63％，单独化疗为45％，单独放疗为32％，而不接受任何辅助治疗的2年生存率只有15％。脉络丛癌总体预后还不乐观，探索更加有效的辅助治疗方案仍然是医学界面临的一个挑战，但通过积极的综合治疗也有长期存活不复发的病例。

        多数肿瘤的生存随访是以放化疗结束后5年为分界，越早期肿瘤复发的概率越大，越到后期复发的概率越小。一般认为如果肿瘤随访5年还不复发，以后复发的概率就较低了，也可以理解为临床治愈，但并不绝对，一定要注意坚持定期随访。一般建议放疗化疗结束后头三年每3个月全面复查一次肿瘤情况，3年以后每半年复查一次，5年以后也要坚持一年复查一次。 

03

        Q：男孩，11岁，生殖细胞肿瘤。小孩2018年1月发病，肿瘤压到神经，在基底节右，通过手术放疗化疗，化疗准备到第五个疗时复发，前面化疗是顺铂、依托泊苷、博来霉素。复发后用替莫唑胺单药化疗，现在病情稳定，基因检测KIT基因突变阳性。请问：像这种情况可以停药，还是需要维持治疗？ 

        A：原发颅内生殖细胞肿瘤是一大类异质性的肿瘤，包括纯的生殖细胞瘤和混合型的生殖细胞肿瘤，包括卵黄囊瘤、畸胎瘤、胚胎癌、绒毛膜癌等。需要了解小孩是否做过活检手术、具体病理类型、肿瘤标记物是否增高、既往放疗的剂量和范围、既往化疗的疗效等，综合考虑后再决定后续的方案。

        一般来说，生殖细胞肿瘤经过综合治疗后如果肿瘤完全缓解，并不需要维持化疗，但需密切随访，定期复查颅脑和全脊髓核磁共振（MRI）和肿瘤标记物。如果经过综合治疗后还有肿瘤残留，要通过进一步检查（例如PET/CT和功能性核磁共振（MRI）检查等）来判断残留肿瘤是否具有活性、残留肿瘤是否有压迫症状，根据具体情况决定后续治疗是手术切除残留肿瘤还是单纯定期复查随访。

 04

        Q：女孩，4岁。2018年8月小孩因头晕入院，CT显示小脑占位，约3*4*5cm。8月在武汉某医院接受手术，镜下全切。基因检测结果显示化疗收益不高，故未接受任何后续治疗。现在正好术后一年，因术后未接受放化疗治疗，查了很多资料显示复发率很高，所以非常担心。请问：如何能降低复发几率，能否吃一些中药调理？或者还有没有其他好的护理建议，十分感谢！

        A：需要了解小孩脑肿瘤的具体病理类型（低级别胶质瘤？）和基因检测结果才能决定是否需要后续辅助放化治疗。定期规律随访复查颅脑核磁共振（MRI）可以早期发现肿瘤复发，及早处理。可以吃中药调理，中药以扶正和提高免疫力为主，但需特别警惕某些所谓“以毒攻毒”类中药对儿童器官功能的毒副作用。

05

        Q：男孩，8岁，PNET。胚胎性肿瘤NOS，因为弥漫性不能动手术，只做了活检，现已经放疗了20次，全中枢36Gy，局部54Gy，现化疗了两次，第一次顺铂+长春新碱+司莫，第二次顺铂+长春新碱+环磷酰胺。两个大疗后会有每周一个小疗长春新碱。请问：针对这种罕见肿瘤，自体干细胞移植获益大吗？风险也大吗？麻烦医生给个建议，是走常规治疗？还是常规后再做自体干细胞移植？ 

        A：对于复发难治的或具有复发高危风险的胚胎性肿瘤，经过常规化疗如果能达到完全缓解或接近完全缓解后，可以考虑进行自体干细胞移植支持下的超大剂量化疗，但目前还缺乏临床试验证据显示有大的生存获益。自体干细胞移植本身风险不大。如果肿瘤经过常规化疗无效或者存在骨髓侵犯转移，不适合进行自体干细胞移植。

06

        Q：男孩，3岁，视路胶质瘤。术后中枢热，请问有没有什么好的处理方法？谢谢。 

        A：中枢性发热是指因中枢神经系统病变引起体温调节中枢异常所产生的发热。临床上在确定中枢性发热时，应首先排除各种感染性、药物性及其它原因引起的发热。对于难以解释的中度体温升高不能轻易认为是中枢性发热。视路胶质瘤术后中枢热，要查明原因才能有针对性的治疗。

        首先要排除颅内感染导致的发热，可以腰穿行脑脊液检查鉴别，通过脑脊液细菌培养和药敏试验针对性使用抗生素。除外感染因素，脑肿瘤术后的出血和水肿可以直接影响体温调节中枢，或释放5-羟色胺等物质刺激下丘脑体温调节中枢导致发热，可以采用物理降温、冬眠疗法等控制体温。此外，需要在儿童内分泌科调节激素水平，必要时进行激素替代治疗。

07

        Q：男孩，13岁。孩子7月脑瘤切除手术及脑积水穿刺手术一起做的，第8天拆线和引流管。第9天从引流管处又流出了脑积液，并且右眼睁不开，有角膜炎，双眼视力下降严重。医生说要再植入一个什么囊，代替引流管的作用，并且有可能终身都是这样。请问：有没有更好的处理方法，一次性的解决脑积水问题？ 

        A：脑积水的治疗方法分为保守治疗和手术治疗。保守治疗（药物和腰椎穿刺放脑脊液）适用于脑积水病情发展缓慢或症状较轻的患者。手术方式包括脑室-腹腔分流术、腰大池-腹腔分流术、脑室-心房分流术、第三脑室底造瘘术、透明隔造瘘术、脑室外引流术等。其中脑室-腹腔分流术适合于大多数类型的脑积水，仍是目前最常用和有效的方法。

        脑肿瘤因梗阻性脑积水引起的颅内压增高，脑室穿刺持续外引流排放脑脊液能够收到迅速降低颅内压的作用，多用开颅手术前、后暂时缓解症状及监测颅内压，但在此期间由于脑室系统对外界开放，容易导致感染，因此不能长期留置。

        Ommaya囊是一个微创脑室引流工具，Ommaya囊置入术相对于传统的脑室外引流术、脑室-腹腔分流术有手术创伤小，时间短，并发逆行性感染机会小，能够囊内给药等优点，通过多次穿刺引流使脑脊液逐渐恢复正常水平后，可为行脑室-腹腔分流术创造条件。

        简单来说，如果有明确的脑积水，且排除颅内感染，就需要做脑室-腹腔分流术；如果没有脑积水，就可以直接拔管；如果还存在颅内感染，外引流时间比较长，就有必要放置Ommaya囊。

 08

        Q：男孩，4岁，小脑卵黄囊瘤。2019年6月在广州某医院做了右小脑占位切除手术，病理是颅内卵黄囊瘤4级。6月在山东某医院行化疗，术前没有验，术后第十天甲胎蛋白3000，上疗前一天验是1459，第一疗后是54.59，第二疗后是3.48。请问：（1）颅内卵黄囊瘤的术后化疗方案是什么？需要全脑全骨髓放疗吗？（2）这个肿瘤做了化疗和放疗后，生存率高吗？是不是颅内的卵黄囊瘤预后都不好？做完治疗后复发率高吗？ 

        A：颅内卵黄囊瘤的术后需要放疗联合化疗综合治疗。如果肿瘤有颅内或脊髓播散，要做全脑全骨髓放疗。肿瘤没有播散也需要辅助化疗。辅助化疗的标准方案是以铂类为基础的方案，顺铂或卡铂联合依托泊苷或替尼泊苷、博来霉素、异环磷酰胺等。

        卵黄囊瘤容易复发，要增加化疗的强度，化疗需按时、足量进行，建议辅助化疗至少6个疗程。按照病理类型与预后的关系，原发中枢生殖细胞肿瘤分为三类：1.预后良好型（低危组）：包括纯生殖细胞瘤和成熟畸胎瘤，10年生存率＞90%；

        2.中等预后型（中危组）：包括含有合体滋养细胞成分的生殖细胞瘤、未成熟畸胎瘤、畸胎瘤伴恶变、以生殖细胞瘤或畸胎瘤为主要成分的混合型生殖细胞肿瘤，3年生存率70%-90.4%；

        3.预后差型（高危组）：包括绒毛膜上皮癌、卵黄囊瘤、胚胎癌和以这三种成分为主的混合型生殖细胞肿瘤，3年生存率仅9.3%-27.3%。

        颅内的卵黄囊瘤属于预后较差的生殖细胞肿瘤类型，对化疗和放疗的敏感性均低于纯生殖细胞瘤，需要手术、化疗和放疗等综合治疗来改善生存率。对于复发的生殖细胞肿瘤，可以考虑自体干细胞移植下的超大剂量化疗。

 09

        Q：男孩，2岁，脊髓肿瘤。去年确诊后手术全切，病理是毛细胞星型细胞瘤，有BRAF融合基因，KIAA1549 突变。五个月后确认复发。然后开始60周的化疗，卡铂+长春新碱每周一次。目前完成了10周再加两个4周的疗程，肿瘤已经缩小了近50%。请问：（1）这次结疗后以后复发的概率有多大？如果五年不复发是不是就算治愈了？（2）如果以后真的复发了，这个化疗方案是不是仍然是首选？那到时还能预期和这次一样的疗效吗？ 

        A：如果经过综合治疗后肿瘤完全缓解且五年不复发算临床治愈，但仍需定期随访复查。儿童低级别胶质瘤在长期随访的过程中也有发现10年甚至20年后复发的患者，所以定期复查颅脑MRI非常重要。复发后可以再手术，大于3岁的患儿，可以考虑放疗。复发后化疗方案的选择要根据既往化疗的效果和复发的时间而定。

        如果是停止化疗半年到一年以上再复发，考虑为化疗敏感复发，可以再用同样的方案化疗，很多患者仍有效。如果停止化疗后肿瘤很快复发，说明化疗耐药，建议换药化疗。并建议行分子病理检测，看是否存在BRAF V600E突变等。如果有BRAF V600E突变，可以考虑分子靶向药物治疗。

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        Q：男孩，7岁，室管膜瘤。小孩2016年11月在四川某医院行第一次开颅手术，2017年9月在美国某医院完成调强放疗（IMRT）。2019年2月复发，在北京某医院行第二次开颅手术，2019年3月至今，在行化疗。请问：（1）医院建议使用PD-L1，结合化疗进行，是否有意义？（2）化疗第6疗使用卡铂、依托泊苷后，血小板低至20左右，是否建议停止化疗？（3）化疗对于室管膜瘤是否有效果？ 

        A：手术全切除肿瘤是室管膜瘤的首选治疗方法。室管膜瘤的预后与手术切除程度密切相关，肿瘤全切的患者预后好，即使是良性或低级别的室管膜瘤，如果手术切除不完全，其预后也差。放疗可以改善肿瘤控制率和延长生存时间，Ⅱ级和Ⅲ级的室管膜瘤患者采用手术/放疗综合治疗的5年生存率约为70%。

        PD-L1抑制剂结合化疗对于复发难治肿瘤可以尝试，但目前疗效还不确定，有条件的患者可以行全外显子基因检测，参照其他肿瘤免疫点抑制剂疗效预测以及治疗经验，谨慎使用PD-L1抑制剂。

        血小板低至20左右为4度骨髓抑制，是否停止化疗要根据化疗是否有效和患儿对该方案化疗的耐受性综合判断。如果化疗效果好且血小板下降经对症处理后可很快恢复，可以在降低化疗剂量强度和密切监测血常规的情况下继续原方案化疗，否则需更换化疗方案或停止化疗。既往用卡铂、依托泊苷化疗出现4度血小板降低，也可以考虑换用顺铂。顺铂的骨髓抑制毒性比卡铂小。

        间变室管膜瘤伴脑脊膜播散者推荐全中枢放疗，加幕上局部病灶追加剂量放疗。化疗在室管膜瘤治疗中的作用还不确定。对于新诊断的室管膜瘤，无随机对照临床研究证实，与单纯放疗比较，化疗联合放疗对生存率有改善。但对于复发进展患者，化疗可作为挽救治疗。

        化疗药物包括依托泊苷、替莫唑胺、亚硝脲类、铂类为基础的方案单药或联合使用等。也有研究报道贝伐单抗单用或者联合伊立替康、卡铂或替莫唑胺治疗复发室管膜瘤有效。小样本回顾性分析结果显示铂类为基础的方案有效率较高。但由于缺乏来自大宗病例的资料分析，总体来说，采用化疗手段治疗室管膜瘤的作用仍有待确认。

        细胞毒性药物联合化疗一般用至6-8个疗程后要停止。即使化疗有效，但由于传统细胞毒化疗药物的累积性毒性，同一个化疗方案一般很少持续化疗超过8个疗程。 

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        Q：女孩，2岁，髓母细胞瘤。小孩于6月在北京某医院行分流手术，分流管美敦力。7月在北京某医院行髓母细胞瘤手术，出血200ml，现昏迷不醒，已有一个多月。请问：（1）小孩如何能醒，什么时候醒？（2）现在能否做化疗？化疗是否会加重昏迷？

        A：需要了解昏迷的原因，例如：分流术后脑积水的问题是否解决，是否有脑干损伤，肿瘤是否侵犯了桥脑背侧等等。患儿什么时候能清醒取决于根据病因对症处理的效果。

        昏迷的状态下是否能做化疗要看患儿情况具体分析，如果术后感染和出血控制、伤口愈合良好，昏迷的原因考虑肿瘤进展导致，对于化疗敏感肿瘤可以考虑积极化疗（髓母细胞瘤对化疗相对敏感）。化疗如果有效不会加重昏迷，但需要谨慎处理化疗的毒副反应。

        化疗后如果出现骨髓抑制可能加重感染和颅内出血风险，化疗过程中出现呕吐也可能加重颅高压症状。因此，现在能否化疗还要根据患儿具体情况进行充分评估后才能决定。

向大家介绍本期志愿者

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曾琬琴

        肿瘤学研究生，长期参与专家问答栏目、科普小文创作等向日葵儿童志愿活动。愿和大家一道，传递更多爱心、希望与阳光。

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陈臻宇

        来自福建，西南政法大学法学研究生毕业，2011年起在深圳从事律师工作。