淋巴瘤复发率高吗？白血病什么时候移植合适？

向日葵志愿者 | 培煌

　　『向日葵问答』是向日葵儿童的旗舰科普项目。
　　每周我们都会邀请顶尖专家参与，大家可以在征集问题的文章后留言，专家老师会选取相关的问题进行回答。
　　Tips：因为无法对患者面对面进行诊断，不了解患者的具体病情，医生的意见仅作参考，具体治疗方式请咨询主治医生。

　　第53期，我们有幸邀请到黄科主任，为我们解答关于血液病及干细胞移植方面的问题。

　　黄科，中山大学孙逸仙纪念医院儿科血液专科主任医师，儿科临床博士、硕士生导师。
　　本期问答如下，大家可以寻找自己关心的问题。

Q: 男孩，16岁，确诊为急性淋巴细胞白血病。已经做完标准化疗程序一程，现阶段在做二程化疗。入院已40天，瘦了9公斤。请问：

　　（1）是否一定要做完标准12程化疗才能做骨髓移植？

　　（2）父母和兄弟姐妹的基因检测显示是半相合，也能做吗？

　　（3）移植后能痊愈吗？谢谢医生。

A: 16岁急性淋巴细胞白血病，应该按危险度分层进行化疗。

　　（1）如果需要移植，应该在骨髓缓解后再巩固两个疗程，再进行移植，根据骨髓缓解情况判断而不是完成12个疗程。

　　（2）移植供体来源可以是父母和兄弟姐妹的半相合，原则上首选年轻男性，而且是供体特异性抗体（DSA）阴性的供体；也可以是非血缘的全相合移植，或者非血缘脐血移植。

　　（3）移植后5年不复发，再复发的几率就很低了。

Q: 男孩，急性髓系M1, 现第一疗程结束。入院前感染，控制后开始化疗（柔红霉素+阿糖胞苷），化疗停药后22天骨髓涂片显示缓解（3%），随后出院。出院后等待二疗（24天）时骨髓涂片提示复发（84%）。请问复发后再化疗缓解率有多少？是否影响移植成功率？

A: AML-M1，第一次化疗骨髓3%，显示仍有残留，提示耐药；很快复发，证实原发耐药。不知道是否有特殊的基因突变？如果有的话可以选择突变基因的靶点治疗，或者CAR-T治疗。

　　但原发耐药是应该考虑尽早移植。儿童的AML可以首选非血缘脐血移植。复发后再化疗缓解率取决于治疗中心的方案和靶向药物。如果通过化疗或者细胞治疗能达到清除肿瘤残留（MRD阴性）的效果，移植效果还是可以期待的。如果无法缓解，带瘤移植，复发率会增加。

Q: 孩子2018年12月诊断为淋巴细胞白血病-高危组，确诊为泼尼松预实验不良型，SIL-TAL1基因阳性。目前VDLP化疗方案第4阶段，治疗19天MRD为 0.19%，骨穿为1.5%，外周血指标正常；治疗46天后MRD为0，阳性突变基因转阴，骨穿为4.8%，未见异常T细胞，外周血指标正常；治疗12周，MRD为0，骨穿及外周血指标正常，整个治疗期间腰穿结果都为阴性。有胞兄7岁骨髓全相合。请问医生:

　　（1）此类分型白血病患儿的治愈率是多少？

　　（2）若选择移植最佳时机是什么时候？

　　（3）国内外有无更好的方式或药物？

A: （1）泼尼松预实验不良型的儿童急性淋巴细胞白血病属于高危，化疗持续缓解率约60%。

　　（2）移植的时机应该是缓解（MRD阴性）后巩固两个疗程。

　　（3）约有3% T细胞急性淋巴细胞白血病患者会有SIL-TAL1基因阳性，但目前未能明确它是否为不良基因，国内未有明确的靶向药物。但T细胞白血病可以尝试加用西达本胺治疗。

Q: 女孩，5岁九个月，确诊为中危型B-急性淋巴白血病。治疗完第二个CAM化疗方案后，核磁共振（MRI）显示胸椎信号高，提示腰部肿瘤没有完全消失，危险分层为高危型。近期PET-CT显示颈椎、第10-12胸椎具有活跃信号（放射性浓聚 SUV1.8）。请问:

　　（1）这种情况是否需要移植，或者有其他更好的治疗方式？

　　（2）因为无先前颈椎MRI对比，此次PET-CT显示颈椎高信号属于复发吗？

A: 儿童B-急性淋巴白血病伴有骨质浸润，需要注意是否是淋巴瘤转成的白血病。

　　（1）高危者也有60%能通过化疗达到长期缓解，移植可以提高疗效；如果有明确突变基因，可以加靶向药物治疗；如果很难缓解，也可以尝试CAR-T治疗。

　　（2）腰部、胸椎均有高信号，可能是未缓解而不是复发。颈椎高信号可能是起病时就有，只能定期复查。

Q: 您好，孩子是急性淋巴细胞白血病低危型，行2015年治疗方案。很快进入维持期。请问关于治疗期间门冬酰胺（欧文）治疗不足的情况。治疗初期门冬酰胺浓度几乎为零，补打欧文。第一针后门冬酰胺浓度为411；第二针浓度为16，到第五针时出现过敏，但浓度仍几乎为零。

　　（1）若没有门冬酰胺治疗会影响预后吗

　　（2）孩子对巯嘌呤敏感，治疗期血象指标很低，所以频繁停药，这样对预后有影响吗？
A: （1）儿童急性淋巴细胞白血病治疗如果门冬酰胺不足，可能会出现髓外清瘤不充分而容易髓外复发。如果患儿标危而没有髓外浸润，可以继续维持治疗，定期复查。维持期间注意记录停药的天数，以后补足。

　　（2）骨髓对药物敏感，一直处于抑制状态（血象指标低），原则上已达到维持治疗的效果。另外，对预后是否有影响取决于维持期间的骨髓是否一直处于缓解状态。如果持续缓解，即MRD阴性，后面药物服用天数又补足，影响则不大。

Q: 您好，孩子2018年12月确诊为慢性粒细胞白血病。目前口服伊马替尼治疗，骨痛反应明显。我（母亲）与孩子的HLA能配上9个点，考虑明年转阴后进行骨髓移植。请问移植后排异是否严重？听说适当的排异也可抵抗白血病复发？目前慢粒的靶向药治疗效果好的情况下是否该冒险移植？

A: 2018年12月底确诊，至今才3个月，确实未来的路还很长。一般伊马替尼（靶向药物）口服至少3年以上甚至更长时间。靶向药物治疗还要考虑到药物对生长发育的影响以及以后可能产生的耐药性，所以进行移植在治疗儿童慢粒上是应该选择的。

　　母亲跟患儿的HLA配上9个点，也属于半相合，移植后GVHD（Graft Versus Host Disease，移植物抗宿主反应）发生率也高。如果有非血缘的外周干、脐血或者同胞全合是首选。

Q: 女孩，2岁11个月确诊急性淋巴细胞白血病，现4岁7个月，维持期12个月了，前期治疗顺利，但阿糖胞苷治疗期间有发烧：孩子基本每个月都会发烧一次，基本都是病毒感染和细菌感染。请问这种高频率的发烧会不会提高白血病复发率？维持期12个月以来白细胞和中性粒细胞等指标均高出要求，是否会有影响？

A: 发热不会提高白血病复发率。但反复发热如果需要停掉维持药则会影响治疗效果。如果白细胞一直高于要求指标，确实维持不理想，建议加量。如果反复感染，应该寻找感染灶并彻底治疗。

Q: 男孩，11个月时发病，确诊为急性淋巴白血病ALL-L1。现2岁9个月，维持阶段。发病时肺炎，MLL-AF9阳性，中枢神经系统白血病，采用GCCC-2015方案治疗，46天残留小于10-4；治疗4个多月时出现肺部真菌感染，耽误15天上疗；治疗7个月时，轮状病毒感染，耽误15天上疗。目前脑脊液、骨穿及基因检测均为阴性。请问:

　　（1）这种情况预后如何，治愈率有多高？

　　（2）孩子治疗快2年了，目前移植好还是复发时移植好？

A: MLL-AF9阳性急性淋巴白血病属于预后不佳类型，患儿在婴儿期起病，更要注意复发。如果已经在维持期间，骨髓持续缓解且MLL-AF9持续阴性，可以继续目前治疗，定期复查。MRD（Minimal Residual Disease，微小残留白血病）阳性马上进行移植。

Q: 男孩，5岁9个月，2017年5月确诊急性淋巴白血病高危型。化疗期间出现培门冬和输血小板过敏，培门冬过敏后打门冬(欧文)，第二次打门冬(欧文)后出现胰腺炎，于2018年5月结疗并在家维持治疗，现第43周。维持期间每隔四个月回医院补门冬(欧文)和口服维持药，期间检查指标处于正常状态。请问维持期间可以打预防针吗？

A: 维持期间不能打预防针，需要停止所有维持化疗药使用后1年，同时复查显示孩子细胞免疫功能正常之后才可以打预防针。

Q: 女孩，10个月，急非淋Ｍ5。目前第三疗进行中。发病时白细胞6.95，血红蛋白74，血小板157，中性粒0.13，流式检测白血病细胞为14.34%，AF9阳性，MLL阳性率20%，9和11号染色体易位（融合基因），FLT3基因突变但临床意义未明。一疗后十五天流式检测白血病细胞为2%，融合基因阳性率为4%。二疗后十五天流式为1%，融合基因阳性率为2%，二疗后35天流式为0，MRD（Minimal Residual Disease，微小残留白血病）及融合基因均转阴。请问孩子的情况是属于哪个危险级别？单纯化疗的预后好吗？还是需要移植？

A: 2个疗程才缓解，属于高危；9和11号染色体易位，AF9阳性，MLL阳性率20%，属于MLL-AF9融合基因阳性的急非淋M5，FLT3基因突变，如果同时合并有NPM1突变，提示预后好；但仅FLT3阳性，NPM1阴性者，大多认为预后不良。

　　该患儿2个疗程才缓解，临床分型属于高危，有合适供体可以选择移植；但如果监测MLL-AF9及FTL3 持续阴性，也可以继续化疗观察。

Q: 女孩，1岁3个月，急性淋巴细胞白血病高危型，现巩固阶段。初诊MLL/ENL阳性，就医后进行诱导化疗及巩固治疗，治疗后都提示缓解。近期骨髓检查显示有2.65%白血病细胞残留，CD19阳性。请问CAR-T是否值得一试？费用大概多少？

A: CAR-T值得一试。目前国内正规医疗机构CAR-T治疗属于临床研究，不收费。但相关并发症治疗、ICU监护及疗效评判需要自己出费用，6万~8万1次，具体看施行治疗的机构的要求。

Q: 小孩10个月大时突发高热合并浓毒血症，经多次骨穿检查确诊急淋B，确诊时白细胞为2.06，融合基因和染色体检查无异常。WT1基因表达34.98%。2017年6月15日开始口服强的松；6月22日开始化疗，2天后因高热和消化道出血暂停化疗。7月7日行第二次VCR化疗，MRD为2.6%，WT1为3.69%，7月21日骨穿结果提示完全缓解，WT111.84%。在化疗阶段，WT1基因一度高表达（56%），后下降。请问：

　　（1）WT1基因表达高低在急淋中是什么提示作用？需要定期监测吗？

　　（2）目前持续缓解，预后如何？WT1表达会有影响吗？

A: （1）WT1在儿童急性淋巴细胞白血病中表达水平会高，目前不作为预后评判指标。在骨髓移植后才作为复发的检测指标之一。

　　（2）目前持续缓解，关键是MRD持续阴性。如果没有合并其他基因异常，诊断时细胞染色体核型也正常，可以按目前治疗，定期观察。

Q: 男孩，14岁半，T细胞性淋巴母细胞瘤/白血病，现维持治疗。前期住院治疗了5个疗程后，现在在家口服维持治疗药，已一年多。血常规检查基本正常，红细胞系列偏低一点；中性粒细胞和白细胞指标低了就停几天药，吃升白药后很快又恢复，肝功正常。请问孩子可否上学？

A: 可以上学。注意预防感染，不鼓励做剧烈体育运动。停服的药物以后要补足。

Q: 女孩，2018年7月诊断为急淋B伴髓外浸润（MR示腰3椎体内信号不均匀伴环形强化，腰2-腰4椎体水平椎管内、椎间孔及左侧椎旁肌肉软组织等T1、等长T2信号病变呈明显强化）。化疗第19、33天时MRD分别为0.04%，0.02%，之后为0，未检查出基因突变等。复查MRI提示有缓解但不明显，巩固疗阶段疾病危险分级升至“高危型”。PET-CT示颈、胸椎10-12有放射性浓聚SUV1.8；MRI提示颈、胸段脊膜线样强化，颈1-2水平椎旁软组织内异常强化影，胸椎10-11水平脊髓内小片长T2信号，请问:

　　（1）新增胸颈部分病灶如何解释？

　　（2）后期如何治疗？

A: （1）需要考虑是淋巴瘤转的白血病。

　　（2）骨质浸润，确实不容易缓解。如果有突变基因，可以加用靶向药物；如果化疗不能缓解，可以CRA-T治疗缓解后骨髓移植。

Q: 您好，我儿子在2019年1月11日确诊为急淋B细胞白血病，融合基因有TEL阳性，并且骨髓报告上显示可能存在CRLF2基因重排约占16%阳性，定量检测CRLF2基因及内部对照均为阴性/低表达。第19天检测结果是残留还有0.09%，第46天已经小于0.01%，TEL也转阴了。医生考虑可能会存在基因重排就将疾病分级定为“中危型”。请问: