联合用药有望抑制ALK基因异常的神经母细胞瘤生长

文|黄鹂、宋文杰

结论：小鼠肿瘤移植实验表明：MDM2抑制剂CGM097+ALK抑制剂塞瑞替尼（ceritinib）可以有效持续地抑制P53野生型且ALK基因异常的神经母细胞瘤生长。

　　神经母细胞瘤（neuroblastoma）是一种儿童颅脑外实体瘤。不同区域发病率略有差异，西方国家发病率大约为8~14人/100万人，中国发病率约7~8人/100万人。
　　其中约一半患儿为高风险患者，这类患者复发率高且5年生存率只有40%~50%。

ALK基因异常的神经母细胞瘤患者预后较差

　　2017年4月，Elife杂志发表的一篇文章报道了一种可能用于神经母细胞瘤的联合用药方案。
　　在高风险神经母细胞瘤患者中，大约有14%的患者有ALK基因异常，这其中大约有10%是ALK基因发生点突变。
　　还有大约4%的患者是ALK基因扩增，这可能会导致编码出更多的ALK蛋白。
　　ALK基因异常为细胞生长开启了一条高速公路。这些ALK基因异常的患者常常预后较差。

　　ALK基因异常并不是神经母细胞瘤所特有的，也存在于一部分非小细胞肺癌中。
　　在中国获批的第一代ALK抑制剂克唑替尼及新一代ALK抑制剂阿来替尼和塞瑞替尼，在ALK融合突变的非小细胞肺癌中有非常好的疗效。
　　遗憾的是，克唑替尼在针对神经母细胞瘤患者的临床试验中表现并不理想。塞瑞替尼在此类患者的疗效评估正在进行中。
　　这是为什么呢？

　　研究者发现，虽然ALK信号通路被抑制了，但狡猾的肿瘤细胞里另外一个叫做MYCN的蛋白表达水平升高了（也就是MYCN蛋白量多了），它开启了另外一条促进细胞生长的通道。
　　好比细胞生长的高速公路被阻断了，另外还有一条国道畅通无阻，肿瘤细胞依然可以生长的很好。

双通道联合用药可有效抑制癌细胞生长

　　怎样阻断这条细胞生长的通道呢？

　　直接抑制MYCN比较难，但MYCN对细胞生长的促进作用会被一个叫做p14ARF-MDM2-P53的通路调节，因此，可以利用MDM2抑制剂从侧面进行阻断。
　　P53是我们身体中一个重要的抑癌基因，它可以抑制癌细胞的生长。
　　MDM2和P53的相互作用会抑制P53的功能。
　　MDM2抑制剂一方面可以通过阻断MDM2和P53的相互作用而增强P53的信号，也就是抑制癌细胞生长；另一方面MDM2抑制剂可以通过p14RAF-MDM2-P53通路阻断MYCN这条促进细胞生长的路。
　　简而言之，抑制MDM2不仅能够阻断了另外一条细胞生长的路，还拓宽了一条干掉细胞的道路。

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　　结果发现，单独给ALK抑制剂塞瑞替尼只能非常有限地减缓肿瘤生长或者很快出现耐药。

　　MDM2抑制剂CGM097和ALK抑制剂塞瑞替尼（ceritinib）联合使用可以有效持续地抑制肿瘤生长（深蓝色曲线）。

　　不仅如此，当植入肿瘤的实验小鼠单独给塞瑞替尼出现耐药后再给MDM2抑制剂和ALK抑制剂联合处理仍然可以有效地抑制神经母细胞瘤生长。

　　另外，值得注意的是这个联合用药对带有P53突变的神经母细胞瘤细胞没有抑制作用。因为MDM2抑制剂的作用之一是增强P53信号。

　　如果P53基因发生突变，就不能合成正常功能的P53蛋白。这样MDM2抑制剂也就不能发挥作用。

　　不过只有不到2%的神经母细胞瘤患者带有P53突变，绝大部分神经母细胞瘤患者的P53基因是正常的。
MDM2抑制剂在多种实体肿瘤及血液肿瘤的临床研究正在开展。
　　这篇文章为治疗ALK基因异常但P53基因正常的神经母细胞瘤患者提供了一个ALK抑制剂加MDM2抑制剂联合治疗的新思路。


参考文献：
1. Combined ALK and MDM2 inhibition increases antitumor activity and overcomesresistance in human ALK mutant neuroblastoma cell lines and xenograft models.  Wanget al. eLife 2017;6:e17137
2. ALK in Neuroblastoma:Biological and Therapeutic Implications  Ricky M. Trigg Cancers 2018, 10, 113      

需要说明的是：这些研究结果来自小鼠实验，在人体上的作用效果还需要进一步实验验证，小鼠模型和人体对药物的反应不完全一致，请大家理性看待结果。


向大家介绍一下这篇文章的两位作者！

　　我在药企从事药物研发工作。和很多人一样深感国内网站医疗疾病相关信息查询的不便利和杂乱。很感谢菠萝和他的团队建立了向日葵儿童这个专注儿童肿瘤的公益平台。虽然自己不是搞肿瘤方向的，也愿和葵花籽们一道让向日葵儿童帮助到更多的患者家庭，合众人之力做小小改变。

宋文杰
　　曾任上海东方医院临床医生，目前从事肿瘤药物研发。拥有超过14年在医疗行业的丰富工作经验，包括肿瘤药物临床开发的策略与规划、临床研究方案的设计和执行，以及和领军的临床医师合作，并与国家卫生管理机构保持密切沟通。
　　多年从事肿瘤治疗及研究工作让我深深体会到，其实肿瘤并不可怕，有1/3的肿瘤是可以预防的，1/3的肿瘤可以通过早期诊断治愈，还有1/3的晚期癌症患者可以通过正规治疗，获得长期的生存。有幸成为“葵瓜籽”一员，希望通过向日葵这个平台，尽我所能，让公众知晓预防和治疗相关的科学信息，这样才能做好肿瘤的防控。


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