2020年神经母细胞瘤免疫治疗进展汇总

        2020年10月，SIOP举办了一年一度的国际儿科肿瘤学会年会，由于新冠疫情的影响，原定在渥太华举办的会议以在线直播的方式进行。

        在神经母细胞瘤免疫治疗专场，多个国际研究组织公布了最新的免疫治疗临床研究结果。

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图1

1、免疫+化疗药物联用

        来自ITCC-SIOPEN的Lucas Moreno教授介绍了名为BEACON的II期随机试验，评估贝伐单抗是否加入化疗以及不同化疗方案对难治复发神经母细胞瘤的疗效。

        目前入组的160例复发难治高危神经母细胞瘤患儿分成四组，分别为只使用替莫唑胺的Arm T、联用替莫唑胺+贝伐单抗的Arm BT、联用替莫唑胺+伊立替康的Arm IT、联用替莫唑胺+贝伐单抗+伊立替康的Arm BIT，结果如下所示：

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图2

        BEACON试验结果表明，单独使用替莫唑胺效果欠佳。而替莫唑胺与贝伐单抗或伊立替康的两药联用方案，结果统计存在不确定性，这意味着可能有两种进一步的解释：

        1）两药联用可能比单药更好。

        2）两药联用并不比单药好，但是三药联用的效果更好。

        因此，目前尚无法确定最佳组合以得出结论，需要进一步的随机评估。

2、干细胞移植+抗GD2抗体联用

        来自德国的Tim Flaadt教授介绍了单倍体相合干细胞移植联合抗GD2抗体免疫治疗复发性神经母细胞瘤的一项I/II期试验。

        对复发转移性神经母细胞瘤患儿，在HLA不匹配的单倍体相合干细胞移植（SCT）后，用抗GD2mAb（CH14.18/CHO）进行免疫治疗。

        研究入组68例转移复发患者，复发前治疗包括诱导化疗、手术治疗和局部放疗。

        在抗体治疗前已达到完全缓解（CR）的24例患者中，13例（54.2%）可维持CR。抗体治疗前部分缓解的患者中20/36（55%）达到CR或在最后一个抗体给药周期后可显著降低肿瘤负荷。2/8的未缓解患者（25%）仅获得短暂缓解。

        因此，治疗的成功率为58.8%，即在最后一个治疗周期后病情稳定或好转。2年和3年的总生存率分别为68.6%和58%。2年和3年的无事件生存率分别为51.2%和46.9%（平均随访时间：2.5年）。影响OS和EFS的显著因素是：SCT前病情缓解和SCT后骨髓受累。

        该研究提示单倍相合SCT后输注GD2抗体治疗似乎是可行的，不会增加诱发移植物抗宿主病（GvHD）的风险。结果表明，这种新的供者来源的免疫系统具有抗肿瘤作用。

3、Naxitamab II期研究进展

        美国斯隆凯瑟琳纪念医院 Brian H. Kushner教授介绍了利用大剂量Naxitamab（人源化-3F8）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）递增剂量治疗难治骨髓神经母细胞瘤的II期试验（NCT01757626）。

        本项研究的治疗是在门诊中开展，共有120名患者参与。针对于骨骼和/或骨髓的原发难治性神经母细胞瘤患者（第1组）或继发性患者（第2组），在接受GM-CSF（治疗剂量为250µg/m2/天）5天后，每周一至周五接受Naxitamab 9mg/kg/周期（~270mg/m2/周期），分为3次注射（0.5-1.5小时）。之后Naxitamab提高到500µg/m2/天，最初的周期是每月一次。

        其中80名受试者的研究结果显示了Naxitamab的显著疗效，同时患者接受治疗的方式非常方便。目前这项研究正在开展新一轮国际试验（NCT02502786）。

        来自西班牙的Jaume Mora教授也介绍了Naxitamab对耐药高危神经母细胞瘤的免疫联合化疗方案。

        化疗耐药和复发是治疗高危神经母细胞瘤（HR-NB）的主要障碍。抗GD2单克隆抗体（MoAb）能有效地预防病情缓解后的复发，但对复发或疾病进展疗效的研究较少。因此本项研究旨在考察人源化抗GD2-MoAb-Naxitamab、伊立替康、替莫唑胺和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的联合应用效果。

        到目前为止，44例高危既往治疗患者已接受210个周期治疗。包括16例HR-NB对诱导化疗无效，28例复发。毒性反应包括骨髓抑制和腹泻，以及Naxitamab引起的疼痛和高血压，未发生其他大于2级毒性反应。

        在36例可评估患者中，17例（47%）有早期反应，CR（完全缓解）11例，PR （部分缓解）6例，SD （疾病稳定）10例。1年无进展生存率为37.0%，中位进展时间为9.2个月，1年总生存率为55%。

        该研究证实，大剂量Naxitamab为基础的免疫治疗对耐药HR-NB是安全有效的。

4、双价GD2/GD3神经母细胞瘤疫苗

        美国斯隆凯瑟琳纪念医院的Shakeel Modak教授介绍了GD2/GD3双价神经母细胞瘤疫苗的毒性研究。

        GD2/GD3双价神经母细胞瘤疫苗是由锁孔血蓝蛋白结合的乳糖化神经节苷脂GD2/GD3和皂甙佐剂（OPT-821）组成，再加上口服β-葡聚糖，可产生抗神经母细胞瘤的抗GD2和抗GD3抗体滴度。

        该疫苗在I期试验中被证明是安全的，未出现剂量限制毒性。超过250名患者接受了正在进行的II期扩展研究（NCT00911560）的治疗。

        本次报告中接受毒性评估的102名患者均为开始治疗后24个月或直到疾病进展（以较早者为准），平均随访18.9个月。无相关严重不良事件，即大于3级的毒性反应。所有患者在注射部位均出现1级或2级疼痛。

        注射后1周内发生其他相关毒性反应包括：ALT升高（22%），AST升高（25%），注射部位反应（83%），发热（50%），1级瘙痒（6%）和2级荨麻疹（2%）。可能与β-葡聚糖有关的毒性为1级呕吐/恶心（11%）、1级腹泻（3%）和2级荨麻疹（1%）。所有的临床毒性从发病起持续短于1周，无长期毒性记录。

        该研究显示双价GD2/GD3神经母细胞瘤疫苗是一种耐受性良好的门诊治疗方法。轻度和短暂毒性与I期试验相似，疗效和生物标志物分析正在进行中。

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图3

        作者 | 黄俊廷

        编辑 | 周优

        排版 | 凌霄

        校对 | 秀秀