孩子维持治疗期间肝功能高怎么办？

        『向日葵问答』是向日葵儿童的旗舰科普项目。

        第114期，我们有幸邀请到首都医科大学附属北京同仁医院儿科的黄东生主任，问答专题为“儿童血液/肿瘤”。

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        Tips：首都医科大学附属北京同仁医院儿科胡慧敏副主任医师亦参与本次问答回复。

        因为无法对患者面对面进行诊断，不了解患者的具体病情，医生的意见仅作参考，具体治疗方式请咨询主治医生。

01

        Q：女孩，5岁，慢性粒细胞白血病慢性期，目前口服格列卫。

        请问：孩子最近一直低烧，颈部出现了很多淋巴结，复查时长20天左右，体温37ºC-37.4ºC，没吃过退烧药，物理降温后能恢复正常体温，平时体温37ºC-37.2ºC。

        7月13日做的骨穿，进行骨穿时抽骨髓40多分钟，大夫说骨髓干，不好抽，第一次做骨穿很好抽，目前的检查结果还没出来，是不是病情出现了问题？

        A：如果孩子近期出现低热，颈部淋巴结肿大及骨穿骨髓干抽，需要考虑病情发生变化。需等待骨髓细胞学的检查结果明确。

        如果特别着急，可以先行外周血对涂片看下血细胞的变化，但最终还需依赖骨髓的检查结果。

02

        Q：男孩，7岁，急性B淋巴细胞白血病，大化疗已结束，现在在家维持治疗。

        请问：

        维持期间经常肝功高，经常停巯嘌呤和甲氨蝶呤，白细胞四点多。

        （1）这样影响治疗效果吗？

        （2）肝功高有什么好办法吗？

        A：（1）急性白血病的维持治疗的依从性对预后有一定的影响。目前认为，维持期间不能规范地按照维持方案治疗的患儿，复发率高于规范治疗组患儿。

        因此如果孩子维持治疗期间经常肝功高，并经常停巯基嘌呤和甲氨蝶呤，对维持治疗的疗效有影响。建议前往主治医师处复诊，必要时调整治疗。

        （2）肝功高的治疗，常规依据肝功能损害的程度决定保肝治疗的药物种类和疗程。

        另外，建议完善相关病毒学检查（包括抗体及DNA定量）及肝脏的影像学检查，明确肝功能损害的原因，并给予进一步的治疗。

03

        Q：男孩，6岁，2018年6月诊断急性B淋巴细胞白血病（低危），第一个疗程TEL基因转阴，残留转阴。现在分到B组维持治疗。

        孩子维持治疗这一年多只吃的甲氨蝶呤和巯嘌呤，没吃地塞米松，但是孩子身材还是向心性肥胖。

        请问：

        （1）向心性肥胖是因为前期服用地塞米松的原因吗？还是化疗药的原因？

        （2）地塞米松的副作用可以持续多久？

        （3）孩子的爷爷身材也有点向心性肥胖，是遗传吗？

        A：（1）向心性肥胖在地塞米松治疗前没有，治疗后出现，并且维持治疗前均一直存在，那么向心性肥胖考虑地塞米松是主要原因。

        （2）如果维持治疗期间不用地塞米松，地塞米松的副作用会逐渐好转，一般数月后能有所好转，不同孩子消失时间不同。但由于维持治疗期间的患儿一般护理比较好，活动相对正常儿童较少，会导致向心性肥胖不容易消失。

        （3）目前肥胖是与遗传相关的，向心性肥胖是否遗传未见相关研究报道。建议注意营养物质的摄入，适量运动，能改善向心性肥胖的状态。

04

        Q：男孩，3岁，2018年11月确诊急性B淋巴细胞白血病（标危），基因无异常，现已经维持治疗一年，该返院上培门冬酶了，复查骨穿幼稚细胞占比4.8%，意见：急淋完全缓解，建议定期复查。

        请问：

        （1）幼稚细胞4.8%怎么处理？能说明预后情况吗？是不是说明维持效果不好？

        （2）是否需要加疗或别的什么措施呢？

        A：（1）急性B淋巴细胞白血病缓解的标准为骨髓中的幼稚细胞少于5％；血细胞计数在正常范围内；没有疾病的迹象或症状；完全的分子缓解意味着即使使用非常敏感的实验室测试（例如聚合酶链反应（PCR）），也没有骨髓中白血病细胞的迹象等。

        因此单纯看孩子的骨穿幼稚细胞比例4.8%提示骨髓缓解，不能说明预后情况；也不能说明维持治疗效果不好。

        （2）是否需要加疗或别的治疗措施，需明确微小残留病变（MRD）是否也是小于0.01%，以及其他影响预后的因素后综合决定。

05

        Q：女孩，8岁，白血病，4月16号确诊急性B淋巴细胞白血病L1 ，刚确诊是低危，但是19天微小残留病变（MRD）还有百分之二。二疗就升中危治疗，46天MRD残留还有0.006。现在84天完全缓解。有两个基因突变PTPN11和KRAS，染色体也有移位。

        请问：根据上述情况我们应该继续化疗吗？如果继续化疗的几率有多少？

        A：微小残留病变（MRD）是影响预后的独立的危险因素。根据诱导结束和巩固治疗前两个点的MRD进行预后比较，诱导治疗结束时MRD阴性者预后最佳；诱导治疗结束时仍可检测到MRD，但巩固治疗前MRD阴性者，预后中等；巩固治疗前（12周）仍可检测到的或高水平的MRD预后最差。

        该患儿诱导治疗结束时仍可检测到MRD，但12周时MRD阴性，因此依据MRD评判，该患儿预后中等。但也有文献报道诱导治疗结束时MRD仍较高的患儿，5年无事件生存率（EFS）在25-47%之间。

        PTPN11和KRAS基因突变在成人白血病报道较多，均参与Ras/蛋白磷酸酶/MARK/PI3K信号通路。文献报道表明伴有PTPN11基因突变的成人白血病预后好于不伴有该基因突变的患者。

        RAS途径突变（KRAS，NRAS，FLT3和PTPN11）在急性B淋巴细胞白血病患者中很常见。在一项针对206名儿童的研究中，首次复发时在约40％的患者中发现了它们。

        因此，儿童急性B淋巴细胞白血病发病时即具有此两种基因突变，也可能是影响预后的因素。建议继续化疗，动态监测MRD变化。如果继续化疗，复查MRD仍反复，建议骨髓移植。

06

        Q：女孩，7岁，2019年2月28日确诊急性B淋巴细胞白血病，3月11日在天津开始住院治疗，使用2015年方案进行化疗治疗，一疗二疗住院45天，四个大剂量，两个24小时和小循环。现在结疗随机分组B组，开始9个大循环，服用巯嘌呤和每周一次甲氨蝶呤。

        请问：

        （1）孩子肝功高一直吃保肝药（双环醇，谷胱甘肽）是否可以？有没有副作用？中药介入是否有用？

        （2）孩子食欲非常不好，除了偏爱甜食，其余都不感兴趣，如何调节？ 

        （3）孩子经常肚子疼，不是持续的，早上起来几率高，什么原因？

        A：（1）肝功高如果考虑化疗药物所致，肝功损害程度不重，可口服二联护肝药物治疗。副作用相对较小。中药护肝治疗需要慎重，需在主治医师的建议下加用。

        （2）食欲不好，需慢慢调整。肝功能不好患儿的食欲同样会受影响，通过护肝治疗及改善食物的多样性进行调整。减少甜食的摄入。

        另外，如果食欲不好，需把口服药物放置晚上口服，可增加依从性。

        （3）晨起肚子疼，需注意大便情况，建议腹部查体及腹部超声检查，排除器质性原因（肝功能损害或者腹腔肿大淋巴结等）所致腹痛。

        如果超声检查无异常，考虑功能性腹痛（多见大便少或者便秘的孩子）的话，可通过注意饮食、积极排便等慢慢调整。

07

        Q：女孩，2岁，急性B淋巴细胞白血病（低危），已经到了继续治疗阶段，在家吃巯嘌呤➕甲氨蝶呤，前期化疗都还算顺利，孩子在19天骨穿微小残留病变（MRD）是0.15%，FLT3基因阳性，46天骨穿MRD小于0.01%，FLT3基因阴性。但是，在之前报告中写着这个基因在ALL中预后不好。

        请问：FLT3基因对我们的预后有多大影响？前期有办法干预吗？

        A：FLT3突变在少数病例（约10％）的超二倍体急性淋巴细胞白血病（ALL）和KMT2A重排的ALL中发生，在其他亚型中很少见。

        目前对于ALL伴有该基因改变的预后未见明确定论。但是ALL的预后与多种因素相关，目前孩子予以治疗46天后基因阴转，并且微小残留病变（MRD）小于0.01%，提示对治疗反应性好转。

        规范治疗动态检测并且变化。目前未见对于FLT3异常的ALL予以前期干预的诊疗常规。

08

        Q：女孩，15岁，白血病，第二疗阿糖，真菌感染琼氏不动杆菌和毛霉菌，培门冬打出胰腺炎后改打欧文门冬。十二疗核磁共振脑白质病变，膝和双髋关节有积液。

        请问：

        （1）因疫情还有两次欧文门冬没打，有必要补吗？什么时候补最好？

        （2）25羟基怎么补不上去？每天钙片六粒，骨化三醇三粒，还是25.6。

        （3）脑白质病变对以后有影响吗？

        （4）怎么样预防股骨头坏死？

        A：（1）如果孩子对欧文能耐受，建议补打欧文门冬，最好按照治疗方案尽快补上。

        （2）建议进行血清钙磷及PTH等相关检测后再调整口服钙剂及骨化三醇的剂量。并建议适量的户外日照时间。

        （3）脑白质病变多为化疗药物相关及相关病毒感染所致，因此脑白质病变诊断后需动态监测头颅磁共振成像（MRI）变化，如为进展性进行性多灶性白质脑病，对预后有影响。

        （4）激素相关性股骨头坏死目前无明确的推荐应用于儿童的预防措施，按时补充钙剂及D3，适量运动。

        一般建议尽早停用激素或者降低激素的使用剂量，使用激素时，同时应用活血化瘀的中药，预防股骨头坏死。

        但是由于白血病患儿治疗期间出血风险大，因此会限制相关活血化瘀药物的应用。

09

        Q：女孩，9岁，急性B淋巴细胞白血病（中危），18年5月确诊。19天和45天骨穿显示微小残留病变（MRD）小于0.01%，提示完全缓解，基因检测全部呈阴性。采用15方案治疗12个疗程，12个维持。

        6月10日11个维持骨穿显示有1.6%残留肿瘤细胞。6月20日再行骨穿显示微小残留病变（MRD）又小于0.01%，完全缓解。

        请问：

        （1）我们需要加疗吗？还是需要再加几个维持巩固一下？

        （2）是否属于复发的征兆？

        （3）会不会是基因突变，需要检测吗？

        （4）有可能是检测机构有差错吗？

        A：（1）6月10日11个维持骨穿显示有1.6%残留肿瘤细胞。是不是骨髓的幼稚细胞为1.6%？如果是这样，应该是完全缓解状态。动态监测病情变化。

        （2）如果6月10日11个维持骨穿显示有1.6%的幼稚细胞，按照完全缓解的标准，不属于复发先兆。

        （3）可进行基因检测，发现有无相关基因突变存在。

        （4）任何检测有一定的误差可能，如果不放心，2周到1个月复查一次骨髓细胞学及MRD。

10

        Q：男孩，3岁，小孩2020年5月初淋巴结肿大，初期以腮腺炎治疗。5月中旬在郑州确诊急性髓系白血病M5，基因突变，一号染色体长臂重复。

        目前在南阳进行第二次化疗，第一次化疗微小残留病变（MRD）3.5%，6月12号最后一次腰穿，主治医师根据经验判断癌细胞扩散到中枢神经。

        请问：治疗期间，小孩偶尔说头疼，但是后来腰穿连着2次结果没发现中枢神经白血病细胞。第一个疗之后在家吃了半个月中药，二疗前检查残留百分之四。第二疗和第一疗用药一样，伊达比星和阿糖胞苷。

        （1）两次没有检查出来中枢神经白血病，是不是就不用考虑了？

        （2）另外，孩子如果只化疗能治好吗？

        A：（1）两次没有检查出来中枢神经白血病，并不能完全排除中枢神经系统白血病。因为M5发生中枢神经系统白血病非常常见，且脑脊液检查是有随机性的，仍需定期复查脑脊液，并规范化鞘内注射治疗。

        （2）两个疗程化疗后患儿的MRD仍有4%，单纯治疗预后可能不良，建议骨髓移植治疗。

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        问题整理 | 王涵一

        责编 | 左佳

        排版 | 博雅

        校对 | 姜姜