有种贫血病，会致癌

        贫血是种常见的病症，但许多人不知道的是，有一种贫血比较罕见却非常危险，甚至能让孩子得上癌症.......

被“诅咒”的家庭

        拿着小儿子的血检报告，王萍的心情难以平复。这已经是家中第三个出现这种病症的孩子了。

        孩子们出生后不久，王萍就发现自家几个儿子的头围都比别家孩子小。她有些担心，但孩子们智力发育都挺正常，似乎和其他孩子没啥差别。

        但不久，老大就生病了，血检报告显示红细胞体积增大，并出现溶血。医生查了很久，但直至孩子病危时也没查出个所以然，最后说是严重贫血。

        没过几年，老二也发生了同样的疾病。这回医生们吸取了经验，在病危前确诊了贫血，却无济于事，回天乏术。

        而如今，在死了两个孩子后，家中的小儿子在5岁多也逐渐出现了同样的症状：皮肤上出现大量褐色斑块，常常出血、生殖器发育不全、斗鸡眼……三个孩子接二连三在5-7岁间被怪病缠身而去世。这一家是被命运诅咒了吗？

“怪病”范可尼贫血

        影响这家三个孩子的并非什么诅咒，而是一种叫“范可尼贫血”的罕见病。

        范可尼贫血是一种家族性遗传病，主要影响骨髓，表现为各种类型血细胞均有减少。它是所有遗传性再生障碍性贫血中最常见的一类，大概每20到40万个人里会有一个人患病。

        20世纪20年代末，瑞士儿科专家范可尼医生发现，有一家三兄弟和王萍的三个儿子一样，在出生后都出现了不同程度的发育障碍，并先后死于严重贫血。

        范可尼医生很快意识到，患者不仅所有血细胞都会因这种病而减少，还容易早早患上各种癌症，尤其是骨髓增生异常综合征和急性粒细胞白血病。

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图2 范可尼医生对最初病例和疾病家族遗传谱系的研究报告

        根据病人的家族病史，范可尼医生推断出这是一种遗传病，但造成这种遗传病的究竟是什么？没有人知道。

        经过大半个世纪的研究，科学家们才发现，这种遗传“怪病”的种种症状是由细胞中大量的染色体畸形引起的，导致这些染色体畸形的根本原因是基因突变——而且不止一个。

        迄今为止，科学家们已经找到了22个和范可尼贫血有关的基因，这些基因的突变都可能引起范可尼贫血。

        这22个基因都和遗传物质的修复有关，其中一个叫做BRCA2（也叫FANCD1），是一个和多种癌症有关的基因，也是这22个基因中最广为人知的之一。

        正常人体内的基因都有两份，一份来自父亲，一份来自母亲。以BRCA2基因为例，如果孩子的两份 BRCA2基因都有突变，那么遗传物质出错后，就没法像正常人那样得到修复了。

        于是，孩子细胞中会出现大量畸形的染色体，表现出范可尼贫血的各种症状。

        同时，遗传物质没法正常修复，还会让人体细胞更容易发生致癌突变。因此，范可尼贫血患者比一般人更容易发生多种癌症。

        如果孩子只有一份突变的BRCA2基因，那么就不会患上范可尼贫血，但成年后会比一般人更容易得乳腺癌、卵巢癌或胰腺癌。

        其它21个和范可尼贫血有关的基因基本上也是类似的情况。简而言之，超过98%的范可尼贫血患者都在同一个基因上累积了两份突变，导致遗传物质的修复出现问题。

        像王萍的孩子们接二连三出现范可尼贫血，就说明她和丈夫很有可能各携带一份同样的突变基因，正好都遗传给了孩子。

        另外还有一种情况，是孩子从父母中的一方遗传到了突变基因，同时，另一份正常的基因在发育过程中也出现了突变，导致孩子拥有了两份突变基因，患上范可尼贫血。

        当然，除非是近亲结婚，否则父母双亲同时携带同一个基因突变、并遗传给孩子的几率并不高；而孩子在遗传中获得特定基因上新突变的概率更小。因此，范可尼贫血非常罕见。

怎么知道自己得的

是不是范可尼贫血？

        范可尼贫血患者的特征是，身体里的各种血细胞都比健康人少，因此会发生各种症状：白细胞少，导致他们容易感染疾病；红细胞少，于是他们往往脸色苍白，容易疲惫；血小板少，则使他们经常出血不止，身上常有淤青。

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图3 图中左半边是健康人的血液，其中红细胞的数量、大小、形态都正常；

右半边为范可尼贫血患儿的血液，不仅红细胞偏大、数量极少，而且形态不规则。

        在大多数范可尼贫血患者中，这些症状会在3-14岁间开始出现，患者平均寿命为20-30岁。不过，不同患者的病情严重程度不一：尽管有约20%的患者活不到成年，但也有不少人活到了30、40甚至50多岁。

        超过60%的患者会表现出至少一种以下症状：

• 骨骼（尤其是臀部、脊柱和肋骨）出现问题导致脊柱侧凸，表现为脊柱弯曲；​
• 皮肤颜色异常，或出现色素沉着或白癜风；
• 耳部发育异常导致耳聋，眼睛或眼睑出现问题，头围小，个子小；
• 心脏、肺、消化道、肾脏和生殖器发育异常；
• 手臂和手部发育出现问题，例如出现多指或手指形状奇特，或者前臂的骨头很小或干脆没有。

典型范可尼贫血患者的手部X光片。

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图4 箭头指出的是手腕，那里骨骼发育不全，导致拇指偏短。

        其他可能出现的症状还有：

• 出生体重低
• 智力发育异常
• 学习障碍

        这些症状可以通过血常规检查、手部X光、CT、核磁共振（MRI）、听力测试、发育测试、肾脏超声检查、骨髓穿刺和活检等方式来确认。

        同时，疑似患者还需要进行细胞遗传学检查：这种检查会用一些化学药剂，促使样本细胞中的遗传物质出错，看看这些细胞能否像正常人细胞那样，及时修复这些错误——这是范可尼贫血确诊过程中重要的一环。

得了范可尼贫血该怎么办？

        确诊范可尼贫血后，条件允许的话，患者和家族成员首先可以进行遗传咨询。

        遗传咨询包括两方面：一方面对患者进行基因检测，确定具体的突变基因，这对范可尼贫血的分型及后续治疗非常重要。另一方面，也要对家族成员进行基因排查。

        由于范可尼贫血需要父母双方的基因都有突变才会发病，因此患者的亲属虽然没有患上范可尼贫血，但也很可能携带基因突变，而这些突变都与遗传物质修复相关，因此他们得癌症的可能性还是会比一般人更高，要注意及早筛查。

        目前，范可尼贫血还没有特效药。要想长期控制贫血症状，唯一的办法是进行造血干细胞移植，也就是俗称的骨髓移植。即使移植后，患者全身除了血液以外，其他器官的基因还是存在缺陷，因此仍然比普通人更容易得癌症。

        对于轻中度的患者，目前主要是通过短期治疗来控制症状，包括：

• 定期就诊检查，并且每年进行骨髓穿刺；​
• 筛查（各种类型的）肿瘤和癌症；
• 用抗生素治疗反复感染；
• 有些患者可能会需要输血。

        对于病情严重的患者，如果不进行造血干细胞移植，那么为了提升长期的生活质量，延长生存期，可以考虑：

• 使用一些生长因子，如促红细胞生成素、G-CSF和GM-CSF（后两种属于俗称的“升白针”），以便暂时提升血细胞的数量；​
• 使用雄性激素进行治疗，雄性激素可以帮助身体制造更多的红细胞和血小板，但对于提升白细胞数目效果不明显；

        对于范可尼贫血造成的一些先天生长畸形，可以通过手术治疗。

        科学家们也在研究更有效的治疗方法。2012年，美国科学家启动了一项治疗范可尼贫血的基因疗法临床试验，针对的是一个叫做FANCA的突变。

        如果这项疗法获得成功，就可以修正突变基因，从根本上治愈疾病。这项研究目前还在进行中。

        除了治疗以外，范可尼贫血的患者还需要尽量避免非必要的放射性检测（如X光、CT等）或治疗。

        这是因为放射会诱导我们的遗传物质出现错误，而范可尼贫血患者由于基因突变，修复错误的能力远远不足，所以他们的身体对这些放射线非常敏感，容易因为过量的放射而诱发癌症等疾病。

结语

        尽管范可尼贫血目前还没有特效的药物或疗法，但它并不意味着绝望。毕竟：

        1927年以前，没有人知道这是什么怪病。

        1965年以前，科学家们也不清楚究竟是什么导致这种怪病。

        1992年以前，没有人知道致病基因是什么。

        而现在，2020年，我们已知的范可尼贫血致病基因就多达22个。

        而且，随着产前检测技术的发展，即使携带范可尼贫血相关的突变，也可以通过产前检测（羊膜穿刺）或试管婴儿技术胚胎植入前的遗传学诊断，来辅助生育健康的孩子。

        随着人类对生命的深入理解和生物技术的革新，我们对致病基因的了解会越来越深，离真正的治愈性疗法也会越来越近，又有什么理由不抱希望呢？

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图5

参考文献：

        1.Lobitz S, Velleuer E. Guido Fanconi (1892-1979): a jack of all trades. Nar Rev Cancer 2006; 6: 893-8.（本文配图来源）

        2.Hays LE, Meyer S, van der Vrugt HJ. A molecular, genetic, and diagnostic spotlight on Fanconi anemia. Anemia Vol 2012, doi:10.1155/2012/650730

        3.Guido Fanconi. https://en.wikipedia.org/wiki/Guido_Fanconi

        4.Fanconi Anemia: Guidelines for Diagnosis and Management. 4th ed. 2014. Fanconi Anemia Research Fund, Inc. https://www.fanconi.org/images/uploads/other/FARF_Guidelines_Book_interior_lo-res.pdf

        5.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01331018

作者 | 徐佳琳

编辑 | 严青

排版 | 狗儿

校对 | 狗儿