贺湘玲教授：移植能提高复发神母生存率吗？哪些肿瘤能用PD-L1？

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本次的“专家问答”栏目邀请解答疑问的专家是湖南省人民医院儿童血液肿瘤科的贺湘玲主任医师。

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01

Q：8岁女孩，6岁发病，确诊为神经母细胞瘤，初治中危原发灶腹膜后，远处无转移，分化差型，MKI＞4，Ki-67（75%），基因不扩增，1P11Q不缺失。化疗6次CAV加CBVP方案，14次放疗后吃维甲酸6轮，结疗5个月后复发。复发后显示骨头骨髓转移，纵隔盆腔淋巴结转移。

请问：这次复发需要移植或者免疫治疗吗？考虑到免疫治疗的费用问题，若选择移植的话能提高生存率吗？预后如何？

A：复发神经母细胞瘤预后不好，单纯的化疗无法治愈肿瘤。复发神母治疗目前没有规范的疗法或是非常成熟的临床手段，对于骨髓和淋巴结这样的多部位复发一般需要通过更优的联合化疗方案加免疫、靶向治疗、MIBG放射治疗、干细胞移植等临床手段，在目前已有的免疫治疗方法中，最完善的是针对GD2的单抗疗法：达妥昔单抗β或者那西妥单抗，免疫治疗联合化疗适用于复发/难治性NB患者，国外研究对复发/难治性NB患者客观缓解率达到了50%，3年无病生存率和生存率可达到了57%和71%，另外ALK抑制剂、PD/L1单抗等的研究仍进行中。

目前免疫治疗费用昂贵，对于初次治疗没有采取自体干细胞移植可以选择干细胞移植来提高疗效。由于存在骨髓转移复发，移植方式也可选择异基因造血干细胞移植。异基因移植治疗复发神母，目前国内数据不多，随访时间也不长，所以没法提供准确的疗效数据。

02

Q：11岁女孩，10岁发病，确诊为腺泡型横纹肌肉瘤。病灶在鼻腔，左侧颈部淋巴结有转移，定的高危中枢组。8疗后做的手术，手术后又化了2个疗，准备放疗。做颅内核磁查出脑膜有转移扩散，然后又紧接着化疗，孩子目前有头晕恶心头疼，做完腰穿和骨穿结果是阴性，准备做核磁检查。

请问：针对孩子目前情况，是否还有其它治疗的方案？如果可以放疗，全脑全脊髓可以放疗吗？能控制住吗？

A：腺泡型横纹肌肉瘤是横纹肌肉瘤的一种具有高度侵袭性的组织学亚型，临床上容易发生早期转移、复发，对常规治疗手段疗效差，预后不良。孩子初发是高危中枢组，而且在治疗中出现中枢进展。预后堪忧。目前应该是采用了二线化疗方案，如果获得缓解，需要进行中枢放疗，也就是全脑全脊髓放疗，放疗后需要继续化疗巩固，化疗方案需要根据之前的用药结合靶向药物进行个体化治疗，同时建议做肿瘤组织基因检测，希望能找到合适的靶向药物配合化疗来提高疗效。也可以采取自体造血干细胞移植来增加疗效。因为自体干细胞移植本身就是做一次超大剂量的化疗，可起到加强巩固作用。

03

Q：11岁男孩，8岁发病，确诊为软组织肉瘤。原发在左臀部较深位置，2022年4月进行了肉瘤切除术当时定良性。2023年8月出现有低热，超敏C反应蛋白100+，但没有找到明显炎症。经数次检查发现复发并已多处转移。后在当地医院进行化疗。第一次化疗结束后超敏C反应蛋白降低到30左右。在等待第二次化疗期间病理检测显示EWSR1-CREB1恶性间叶源性肿瘤，基因检测显示微卫星稳定和TMB1.1。

请问：软组织肉瘤除了用化疗、放疗以外，PD-L1可以用吗？

A：儿童软组织肉瘤是一组起源于原始间叶组织的恶性肿瘤，采取外科手术、放射治疗、药物治疗、靶向治疗、免疫治疗等综合治疗手段。根据你提供的资料目前孩子属于术后复发同时伴多发转移，既往没有使用规范的联合化疗，目前已经化疗一疗程，有一定效果，因此建议继续规范联合化疗，约4疗程后评估看看是否可行二次手术切除病灶，手术后继续化疗放疗巩固。

目前利用NGS技术可精细地分析不同亚型的软组织肉瘤，同时也是寻找靶向药物的途径，可请你的主治医生解读一下基因报告。PD-(L)1抑制剂适用于不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）的成人晚期实体瘤患者的治疗。但目前没有儿童用药的资格获批，而且孩子的基因检测显示微卫星稳定和TMB1.1，所以PD-(L)1抑制剂也不一定能获益。

04

Q：男孩，1岁发病，确诊为神经母细胞瘤。原发右侧肾上腺，大小5.3*4.5*3cm，分化差型，手术切除原发病灶。淋巴结、肾周、骨髓均没有转移，基因染色体也都没有问题。

请问：神经母细胞瘤复发率高吗？可以治愈吗？针对孩子目前情况是否需要化疗？

A：如果评估准确，根据INRG治疗前分期和危险度分层，孩子为极低危组。根据国际和我国CCCG-NB-2021方案只需要手术+观察。不需要化疗，根据前期中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会研究显示，低危神母患儿的3年无病生存率为 97.1%，5年为 97.1%。

05

Q：5岁男孩，4岁发病，左上臂皮下肿物确诊ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤三期。身上多数淋巴结肿大，按CCCG-ALCL-2020方案化疗，外加阿来替尼靶向药治疗，目前最后一疗已结束。五疗后PET/CT评估评分3分，疗效完全缓解。

请问：

1、结疗后，是否还要继续用长春瑞滨药物维持？长春瑞滨口服药与静脉输液对预后效果而言该选择哪一个？

2、PET/CT评分3分是属于一个什么程度的分数？

A：目前国际推荐方案BFM99-ALCL方案+2年的长春花碱维持治疗可以使大约80%的患者达到治愈，而长春瑞滨和长春花碱的作用机制是不一样的，目前据我所知没有明确的文献支持长春瑞滨可以替代长春新碱治疗间变大细胞淋巴瘤。全部强化疗结束后，进入长春花碱维持治疗前需判断患者疾病状态（包括影像和循环中ALK 融合基因的滴度）。疾病进展者不建议进入维持治疗；循环中ALK 融合基因持续阳性（尤其是滴度高），提示疾病处于活动状态，VBL维持治疗有复发进展风险，需特别注意防治CNS转移。如果疾病为非活动状态，循环中ALK融合基因阴性，则可进入长春花碱维持治疗，患者有较大几率长期无病生存。

长春瑞滨是近几年研发的新药，目前还没有远期疗效的数据报告，因此不确定性因素较多。在临床上通常不强制使用长春花碱，因为长春花碱在国内还没有这款药物。无法购买或不愿意使用的患者也不强迫一定要用长春花碱。但是不同药物的疗效差异较大，国际疗效数据建议患者最好还是使用长春花碱。由于各单位使用的方案有些不同，关于长春瑞滨的使用建议与你孩子的主治医师做详细沟通。

根据PET/CT多维尔评分表（见图），3分处于疗效部分缓解状态。但孩子是5疗后做的，需要全部强化疗结束后再做评估。同时需要结合其它影像资料进行全面的评估。

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