神经母细胞瘤应该注意哪些问题？

        本文摘录自“向日葵讲座”第16期
        主讲嘉宾：郭海霞
        郭海霞，南方医科大学南方医院儿科副主任医师，副教授，医学博士。
        管理负责人：王博/鲁聪聪
        主持负责人：祁冰
        文字整理：袁琳/张明芳/吴培煌 

      在什么情况下放疗最好？

        放疗是神经母细胞瘤的孩子一个重要的治疗手段。一般是在完整切除了病灶后做放疗。但是，有些复发的孩子或是化疗后不能完整切除的孩子，也可以做放疗缓解局部痛苦。

放疗的部位需要注意。如果是腹部的放疗，有条件时最好选择副作用相对少的放疗方式，比如螺旋断层放射治疗系统（即TOMO放疗）或者质子放疗——这些治疗效果跟普通的三维适形调强放疗差不多，但是副作用会减轻很多。有些孩子病情无法控制，尤其是骨头痛这一类的孩子，也可用放疗来减轻疼痛症状。

      八个月孩子化疗后血象一直不好有什么办法吗？

        血象不好的话，化疗科医生会给予一些刺激因子，比如中性粒细胞减少可以打粒细胞刺激因子。有长效有短效的，长效的刺激因子建议在化疗后隔24~48小时就马上打，不要等到白细胞已经降到比较低的程度才打，那时起效就会比较慢了。血小板一直升不上来的可以打TPO（即刺激血小板生成的刺激因子）。当然也可以用中药来调理。中医对神经母细胞瘤疾病控制帮助不大，但对化疗过程中调节体质是有益的。

      国内治疗神母低危组的存活率是多少？

        国内治疗神母低危组的存活率有90%以上，这个跟国外的差不多，但问题是患儿到我们三级医院来的时候，基本上都是高危的。目前我的治疗组里边只有一个孩子是中危的，其他都是高危，并且是进行化疗后肿块缩小也不是非常理想的那种。

        孩子准备手术切除原发灶后纵隔肿瘤，是不是一定要接受放疗？以后还会经常复发吗？

        纵膈的神经母细胞肿瘤是非常棘手的，建议切除后要接受放疗。这个部位如果卷土重来，再次手术的机会是非常小的。进行放疗，也是要选择比较好的放疗手段或单位。 

 
        如果只是手术放疗的话，要看孩子开始的情况评估，如初诊的分期，基因表达，还有染色体有没有不好的指标如1P缺失；还有对化疗的反应，如果化疗反应不是很好，刚开始的血里边的乳酸脱氢酶这些非特异癌性指标很高的话，这些孩子复发的机率都是比较大的。

       移植会降低孩子以后的生活质量吗？

        移植对孩子的生活质量多多少少都会有影响，但是从我经历的两个在成人和儿童做造血干细胞移植开展都不错的医院对比来看，移植对成人的生活质量的影响要远远大于孩子。

        孩子的细胞再生能力是很强的，很多移植后的孩子，外表都看不出来他做过移植。只是，前提是移植前化疗次数不要太多，如果太多，孩子的整个身体已经受到很大的摧残，造血干细胞移植的副作用也会相对多。

        例如感染机会或者心脏受影响（因为化疗药很多对心脏会有影响）。如果反反复复用一些影响心脏功能的化疗药，移植后长期的生活质量可能会因为心脏、肝脏等这些脏器的功能下降，而导致生活质量下降。

      移植后用什么药？

        国内因为没有马法兰静脉针剂和塞替派，我们是用BU，BU就是白消安，加上马法兰的口服剂。有些单位也会用CTX、VP16、还有马法兰，每个单位不一样。这些药物都会有一定的风险，移植前医生也会跟家属谈话，比如说有可能会引起肝静脉窦阻塞综合征，这个发生机会是比较大，因为跟这些预处理的药物有关。

        关于移植与否，教授能否给出一些建议？听了很多关于移植后的问题，大家更多的是倾向于不移植，认为应该为复发留下治疗的余地。我希望听到教授专业的分析。

        这个科普是非常必要的，而且参加科普的医生是不是在这一方面比较专长也很重要的。在十年前，神经母细胞瘤的移植一提出来，就会被所有人否决，在医疗界也是这样子的。但是现在这个已经不成为一个问题，尤其是半相合的造血干细胞移植。

        如果进行移植的单位的移植水平很高的话，半相合的造血干细胞移植的副作用跟全相合的造血干细胞移植持平。并且半相合移植后的主动免疫要比全相合造血干细胞移植要好。不但如此，我今天反复强调的是要作供体的选择，除了HLA配型之外，还建议做KIR配型，选择主动免疫有可能更强一点的供体。

        需不需要做移植，一定要医生评估。低危组和中危组的是绝对不需要移植。高危组的有30%的机会不复发，也可以不移植。问题是你怎么评估这70%高危的孩子是否需要移植？一个是发病时的情况，如发病时的基因，发病后对化疗的反应，以及孩子刚开始发病的部位，尤其是骨、骨髓，这些复发性会更大。当然很快复发的这类治疗效果真的是不好，有可能是家长在犹豫的时间，孩子已经失去了移植的机会。

     患儿四期骨转，骨髓干净，基因扩增，包绕腹主动脉，是否要移植和放疗？

        一般来说，其他肿瘤是希望把放疗往后拖，但是神经母细胞瘤的孩子，包绕腹主动脉的话，如果不能手术完整切除，需要先化疗尽量能打到比较干净。然后看N-myc基因扩增，我们都是评估它扩增比值是10以上的话是阳性（有些单位它的评估的标准不一样）。

        这个情况如化疗后骨等转移部位肿瘤已控制而腹部病灶不能手术全切的话还是建议做一些局部的放疗。是否移植可以根据前面化疗缓解的情况，如果非常快缓解了，可以再观察一下。

        骨髓转移且基因阳性做干细胞移植是否有助于预后？如果不做移植，出现复发情况再做移植是否预后不好？

        当然是有助于预后，但是干细胞移植这是有概念上确定范围的，比如说是自体还是异体，异体又分为全相合或者是半相合。自体干细胞移植实际上对骨髓已经有侵犯（复发）的情况是不建议做的。自体干细胞移植的作用，其实就是一个强化疗后的支持治疗。

        家长对治疗的选择是非常重要的。如果是出现复发，往往就是已经错失了移植的机会。所以通过跟医生的交流，医生的专业评估，需要做移植的要早做准备。

        复发后又做高危方案化疗，孩子的血象升不上去，能否进行异基因干细胞移植？风险高吗？哪里能做？

        血象升不上去是指她骨髓复发，仍然有很多肿瘤细胞？还是指化疗后，因为反复化疗，孩子的骨髓的储存减少血象升不上去？这个回答是不一样的，如果是骨髓已经有侵犯导致血象升不上去，那做异基因干细胞移植也效果不好；

        如果是复发后做了化疗，孩子已经缓解了，只是因为化疗的副作用血象升不上去，可以进行异基因干细胞移植，血象升不上去不是异基因干细胞移植的禁忌。有些患儿再生障碍性贫血，血象一直升不上去，照样可以做异基因干细胞移植。

        异基因干细胞移植在不同单位风险不一样，有些没有开展或刚开展的，是认为风险很高的。在这里要跟家长强调的是，每一种治疗手段都是有风险的。半相合造血干细胞移植北京人民医院可以做，我们医院对儿童的这块治疗经验也是相对不错的。 

        化疗带来的远期副作用有多大？能恢复到正常吗？孩子化疗前骨髓穿刺显示N-myc(NS)，请问是什么意思？Ki67 50% 意味着什么？这种情况下是否提示腹膜后的原发灶和骨髓在N-myc和Ki67两个指标显示的结果一致呢？对预后的影响？

        不同的药物远期副作用不同，比如说常用的依托泊苷叫VP16，有发生第二肿瘤的副作用，但是它的发生率还是相对很低。如果是开始化疗，孩子可以恢复到正常，时间很短；但是如果反复化疗，有些孩子在后期是恢复不了正常。 

        孩子化疗前骨髓穿刺显示N-myc (NS)指的是这个基因有表达；如果N-myc基因阳性往往是预后不好的。Ki67 50%意味着它的肿瘤细胞增生的程度，即恶性程度还是比较高。这个没有什么相关性，有些神经母细胞瘤孩子N-myc基因阴性，但是他的肿瘤的Ki67仍然很高。

        对预后的影响主要是年龄和分期，根据N-myc基因扩增指数联合评估。比如4期患儿如果是一岁半前，N-  myc检测阴性的话，效果还是不错的。如果是一岁半后，N-myc检测是阳性的，那预后相对不好。当然还要结合临床表现，转移的部位，对化疗的反应等等来评估。

        我们IV期高危原发后纵膈颈部腹部转移骨头骨髓没事，化疗10次放疗12次，三个部位都放疗过，没有移植，刚放疗完以后在需要再做些什么治疗？PET-CT显示没有活性灶。吃完维甲酸还需要继续吃中药调理还是定期复查，复查都是需要查哪些检查？

        建议刚开始的这个活检病理片做GD2的染色，如果是两+以上(++)建议做CAR-T来清除微小残留病灶！
PET-CT显示没有活性灶，尤其是骨的，没有活性灶，不一定表明没问题，可能只是化疗放疗后一个暂时的抑制，要结合MR或者是CT，看有没有肿块仍然存在。

        如果IV期高危型的，单纯使用维甲酸复发机会仍然非常大。建议联合一些节拍治疗。现在我们对实体瘤有一个建议是节拍治疗，就是有一些药物可以口服就定期口服，然后有一个星期左右时间的停药休息，再进行下一个疗程。节拍治疗加上维甲酸的诱导分化，效果还是相对理想一点。

        如果是原发灶的部位，当然需要查影像方面，还有抽血。以及以前有受影响的心肝脾肺肾等这些器官的功能检查，也都要做复查。