化疗后肿瘤活性还是高怎么办？横纹肌肉瘤需要先做减瘤手术吗？

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本次的“专家问答”栏目邀请解答疑问的专家是首都医科大学附属北京儿童医院肿瘤外科的成海燕主任。
成主任主要专业方向为儿童肿瘤的外科治疗，对于儿童常见的恶性实体肿瘤如神经母细胞瘤、肝母细胞瘤、肾母细胞瘤、软组织肉瘤、恶性生殖细胞瘤，以及淋巴管瘤、血管瘤等常见良性肿瘤具有较为丰富的临床诊治经验。

Q：一岁男孩，原发阴茎右侧根部实体瘤，术后病理为横纹肌内瘤，大小约3*2cm，化疗前未转移，定II期低危，行中危方案VAC/VII。现在化疗6次了，总共12次，还没走放疗。

请问：

1、肿瘤部位特殊，手术医生说肿瘤切干净了，但是不能扩切；放疗医生不建议放疗。请问仅手术和化疗，若不放疗，复发的概率高吗？

2、若放疗的话，咨询了外科医生说可以把睾丸移到大腿上，再进行TOMO放疗，放疗完移回去。这种方案可行吗？会不会影响到生育功能？成年后的生理功能、阴茎的正常勃起这些呢？

3、听说质子放疗是最先进的放疗方式，不会伤害到肿瘤周围正常组织，也可以保全生育功能。本案例中的孩子可以做质子放疗吗？

4、若治疗强度大，就可能失去生育功能；治疗强度小，又担心复发凶猛无法挽回。作为医生而言，会给家长怎样的建议？

5、小孩这种情况，什么时候进行放疗比较好？化疗完就差不多两岁了，那个时候放疗，是不是也可以？

A：根据您目前给出的分期信息，考虑您的病理亚型为胚胎型，没有看到病理报告，具体术后分期大致归为I-II期。因肿瘤部位特殊，确实要做到R0切除不容易，但会阴部属于预后不良部位，原则来讲横纹肌肉瘤只有胚胎型 IRS-Ⅰ期患者术后可不做放疗，Ⅱ～Ⅳ期患者术后则须放疗。目前化疗方案升级为中危组，全身治疗加强了，理想目标是相应能减少复发率，但目前没有询证医学支持这一想法。

放疗可以选择普通放疗或质子放疗。放疗前需关注生殖力保存的问题，对于这么小的孩子来说，睾丸移位是唯一可行的办法，放疗前把睾丸移位到靶区外，放疗完再移植回去，以保存成年后的生理及生育功能。质子可以在到达肿瘤部位才释放出能量，同时在经过肿瘤后几乎没有能量射出。从原理上来看和靶向药物的原理基本一致，它有点像“定向爆破”，能够精准投射导弹，更精准的将射线照射到肿瘤上，达到杀死肿瘤的目的，从而减少对正常组织个器官的伤害。

接受质子放疗的患者，理论上可以明显降低由于放疗造成的近远期副作用。在儿童恶性肿瘤治疗的过程中，质子治疗的优势尤其受到关注。因为很多儿童都有较长的生存期，因此远期生活质量非常重要。本例患儿是否可行质子放疗，原则上可以，具体方案建议咨询质子治疗方面的专家。至于何时放疗，根据目前患儿已化疗6个疗程，且已满一岁，全身治疗强度足够的情况下可以现在咨询放疗相关事宜，比如普通放疗或质子放疗等，加强局部控制。

Q：12岁男孩，睾丸部位梭型横纹肌肉瘤，已手术切除睾丸，但精索段切了5㎝，有肿瘤残留。请问化疗对梭型横纹肌肉瘤效果明显吗？是否比较容易耐药？对于术后有残留的梭型横纹肌肉瘤应该如何考虑综合治疗方案？

A：对于12岁的睾丸旁横纹肌肉瘤的患儿来说，手术原则应该是经腹股沟切口行根治性睾丸切除术+同侧腹膜后淋巴结清扫术。睾丸旁RMS的淋巴结转移率高达26%~43%，所有睾丸旁RMS应行腹部和盆腔增强CT扫描以评估淋巴结受累情况。

对I组、<10岁且CT扫描未示淋巴结肿大的睾丸旁RMS，不需要腹膜后淋巴结活检/取样，但建议每 3个月复查一次。对影像学可疑阳性者，建议腹膜后淋巴结取样。

目前，COG-STS 研究中所有 10 岁及以上睾丸旁 RMS 儿童均行同侧腹膜后淋巴结清扫术。2013 年 WHO 骨与软组织肿瘤分类明确 RMS 包括四个亚型：胚胎型、腺泡型、多形型、梭形细胞/硬化型。2020年WHO RMS分类对上述分类并无修订。不知该患儿术后病理的准确分型是否为梭形细胞/硬化型（题目给的梭形横纹肌肉瘤），梭形细胞/硬化型 RMS：占 RMS的 5%~10%，年轻患者多见，睾丸旁最常见，其次是头颈部。组织学特点，通常由长束相对均匀的梭形细胞组成，免疫组化染色显示瘤细胞常表达 Desmin和 MyoD1弥漫强阳性，而 Myogenin表达常呈斑片状。对于所有的横纹肌肉瘤患者来说，均需要化疗。组织形态学和分子遗传学相结合是WHO自2000年以来分类的主要进展之一。

2020 年第五版 《WHO 软组织和骨肿瘤分类》 将梭形细胞/硬化型 RMS 分为有多个分子遗传学改变如 VGLL2、CITED2、NCOA2 、MEIS1、EWSR1、TFCP2等分子亚型，其中常见的有以下三种，其预后有显著差异。

①具有 VGLL2/NCOA2 重排的RMS：主要发生在 3 岁以下婴幼儿，部分为先天性梭形细胞RMS，主要累及软组织，好发于躯干、睾丸旁，其次是头颈部，生物学行为类似于先天性/婴幼儿纤维肉瘤，预后良好。基因重排包括 SRF-NCOA2、TEAD1- NCOA2、VGLL2- NCOA2、VGLL2- CITED2、SRF-FOXO1。部分病人骨内 RMS 存在 MES1- NCOA2 融合。Agaram 报告三例 MES1-NCOA2 融合的 RMS，主要见于成年的骨骼中，侵袭性更强。

②伴有MYOD1突变的RMS：年龄范围广，2~94岁，女性多见，常累及头颈部，其次为躯干、四肢，纯合性/或杂合性 MYOD1外显子突变，可伴PIK3CA共突变，生物学行为类似ARMS，预后差，儿童死亡率高达83%。

③具有TFCP2重排的RMS：罕见，通常TFCP2基因与FUS或EWSR1融合，可见ALK表达 （在缺乏ALK基因重排的情况下），常见于颌面骨骼，累及软组织，年龄范围 11~86岁，侵袭性高，预后差，中位生存期8个月。肿瘤对化疗的反应可能更多取决于基因变异亚型，建议完善肿瘤分子病理检测。对于术后有残留的患儿，应全身治疗控制疾病进展的情况下评估局部是否有再次手术的可能性，再加局部放疗，全身及局部治疗相结合，争取一个较好的治疗效果。如果检测出特异性分子靶点，也可尝试靶向治疗。

Q：9岁女孩，上颌窦软组织肉瘤，侵犯颅底伴随淋巴有点大，考虑淋巴转移，(用中枢方案治疗，总化疗45周28次放)，化疗12周手术接着化疗到27周放疗28次，每周推长春新碱辅助放完疗为止，现在已经第15次放疗33周化疗，目前小孩状况挺好。请问医生这样的治疗方案结疗后，还要吃药维持吗？结疗后要注意什么，怎样控制才不易复发，谢谢！

A：上颌窦软组织肉瘤？能具体给一下病理结果吗？如果是横纹肌肉瘤，建议维持治疗减少复发率。结疗后定期复查。

Q：女孩，4岁时确诊胚胎横纹肌肉瘤，原发鼻腔内。初治术后化疗8次放疗28次，结疗后2个月复发，后行vit方案2个疗没效果，再打高危红药水方案也没效果。换蓝药水米托蒽醌方案，有了明显效果，做了鼻内镜手术，病理结果显示ki-67为60%。

请问化疗后肿瘤活性为什么还这么高？ki-67活性这么高会不会是容易复发的原因？是否可以换另一种方案去降低活性？

A：由于解剖学限制，对于头颈部RMS，<1mm的窄切缘是可以接受的。目前关于脑膜旁RMS的具体外科方案尚无统一推荐。对不伴中枢神经系统侵犯的鼻腔、鼻窦及鼻咽部RMS，原发灶切除常用鼻内镜下鼻腔及鼻窦肿瘤切除术。若原发灶范围大，可先行化疗使病变缩小后再行原发灶切除术。

对侵犯中枢神经系统的鼻腔、鼻窦及鼻咽部RMS，以化疗及局部放疗为主，4～8疗程后再评估酌情行原发灶切除术以获阴性切缘。我国 CCCG-RMS-2016协作组方案中，对同时伴有颅内转移扩散、 脑脊液阳性、颅底侵犯或颅神经麻痹中任意一项的RMS患儿归入中枢侵犯组。

根据问题提供的的信息不能明确初诊时是否为中枢侵犯组，初始直接手术治疗还是经过新辅助化疗后手术？胚胎型RMS复发，化疗后行复发灶切除病理提示KI-67较高表达，常提示着患者预后不好，化疗后Ki67的指标是否下降，也代表肿瘤对药物反应是否敏感。肿瘤复发与多种因素有关，比如肿瘤切除程度、治疗强度、基因变异情况等。建议行分子病理检测，根据报道，胚胎型RMS有广泛的体细胞突变，包括 TP53、RAS 家族 （NRAS、KRAS、HRA）、PIK3CA、CTNNB1和FGFR4（81114） 中的基因突变，以及11p15的杂合性缺失，行基因检测明确，筛选可能的靶向药物。

Q：16岁男孩，因腰疼右下腹痛确诊盆腔胚胎型横纹肌肉瘤，伴急性肾衰，肾脏恢复后开始化疗，已化疗7次，目前肿瘤还有11cm。

请问：需不需要先做减瘤手术，还是直接手术？若不能手术可以先放疗吗？放疗后是不是就再不能手术了？

A：与单独活检相比，没有证据表明减瘤手术（预计会肉眼残留的手术）可改善预后；因此，不建议对RMS进行减瘤手术。对肿瘤体积较大、紧邻重要血管、神经或骨的RMS，术前新辅助放疗可能有助增加手术局部控制率 （除非对新辅助化疗不敏感或特殊部位），活检和新辅助治疗后延迟切除比部分或不完全切除效果更好，可较破坏性手术获更好预后。根据题干提供的少量信息，该患儿发病时急性肾衰，考虑肿瘤巨大压迫或侵犯输尿管，目前已化疗7次，肿瘤仍11cm，不知化疗方案是否有过更换，如果化疗强度已足够，建议抓紧时间找专业的肿瘤外科医生及泌尿外科医生一起评估手术风险及肿瘤的可切除性，横纹肌肉瘤的手术切除是整个治疗链中的关键一环。

Q：3岁男孩，右侧上牙龈颊侧畸胎癌肉瘤，伴颌下局部淋巴结转移。第一次化疗，采用生殖细胞瘤方案，博来霉素、卡铂、依托泊苷，一疗后牙龈上肿物消失；二疗继续采用此方案，抑制期内发现颊侧出现肿物。三疗更改为ICE方案，但因为新冠了只用了3天的化疗，肿物逐渐变大。之后进行手术，内镜结合显微镜下完整切除，淋巴结未清扫。四疗采用IE方案后复查核磁颌下淋巴结缩小。五疗IE同步放疗，剂量为59.4。六疗采用托泊替康、环磷洗氨同步放疗。七疗因血象难恢复，单独使用异环。八疗采用VDC方案，九疗采用IE方案，准备结疗。期间核磁复查颌下淋巴结都正常。基因检测pdl-1表达40%。

请问：治疗结束需不需要维持？结疗后需要口服安罗替尼多久？免疫治疗需不需要加入治疗？

A：畸胎癌肉瘤是一种极度罕见的高度恶性肿瘤，具有畸胎瘤和癌肉瘤复杂成分的组合型肿瘤。该病目前因为罕见，目前无标准的治疗方案，主要治疗手段为手术切除+放化疗，但复发率较高。该病例罕见，是否需要维持治疗及是否需要口服安罗替尼、吃多久、是否加免疫治疗，目前无指南推荐。患儿现在九次化疗，准备结疗前建议完善全身PETCT检查明确有无残留肿瘤活性。如PET-CT阳性，可酌情考虑靶向治疗+免疫治疗，之前有个案报道成人畸胎癌肉瘤复发后应用赛帕利单抗加安罗替尼的成功案例。儿童是否在上述药物适用范围，需要和主管医生讨论。

Q：12岁男孩，病理为颅底横纹肌肉瘤，五次化疗后手术，病理报告显示已经没有肿瘤了。现在上完六次化疗，下周一开始放疗。

请问：孩子的病理报告显示已经没有肿瘤细胞了，是否还要把剩余的放化疗的疗程全部做完？

A：是的，孩子的病理报告显示没有肿瘤细胞仅能说明化疗效果好，仍需要按照肿瘤危险度分级来完成后续所有的放化疗疗程，减少复发。