是否有针对白血病复发的疫苗？

    『向日葵问答』是向日葵儿童的旗舰科普项目。

    第125期，我们有幸邀请到南方医科大学珠江医院的杨丽华主任，问答专题为“小儿白血病和实体瘤化疗、CART细胞免疫治疗和干细胞移植”。

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    Tips：因为无法对患者面对面进行诊断，不了解患者的具体病情，医生的意见仅作参考，具体治疗方式请咨询主治医生。

01

大维持阶段后孩子开始吃保肝药，目前服用50 mg巯嘌呤肝功一直维持在200左右。已经吃了半年的保肝药，但是血象结果还是高，白细胞在3.5~4.5之间，中性粒细胞1.5~2.5之间。因为血象高一直很担心治疗效果，这种情况该怎么办？

A：儿童ALL维持阶段的治疗，巯嘌呤（6-MP）和甲氨蝶呤（MTX）是经典方案，主要的调整依据：

（1）白细胞：当白细胞>3.0×109/L，可以逐步增加6-MP剂量，如果增加至初始剂量的150%，白细胞控制还是不理想，可以适当增加MTX的剂量，使得6-MP/MTX=2.5左右。

如果还是不理想，要考虑合用药、食物、感染等因素，复方磺胺异噁唑尽量不要和化疗一起服用，化疗药要空腹服用，尤其是牛奶与药物间隔2小时以上才能饮用，要查找有无潜在的感染灶，导致白细胞升高。

（2）肝功能：AST和/或ALT>正常上限的10倍，胆红素>正常上限的3倍，需要暂停化疗药，检查排除肝炎等感染因素，同时给与复方甘草酸苷等保肝药治疗，也有研究发现口服别嘌醇可以预防巯嘌呤6-MP的胃肠道毒性和肝毒性。

AST和/或ALT<正常上限的10倍，胆红素<正常上限的3倍，可酌情减少化疗药物剂量，但不建议停用化疗药物。

研究发现，因肝功能异常而长时间停药导致复发的可能性远高于白细胞控制不良。

02

Q：男孩，11岁，今年6月确诊为急性B淋巴细胞白血病，目前待进行第6疗。

请问：

（1）当前CAR-T治疗是用于干细胞移植的衔接治疗吗？如果存在复发的情况，能不能只用CAR-T治疗？

（2）不同的医院CAR-T治疗效果存在差异，在国内的治疗经验中，CAR-T细胞疗法效果最长可以维持多久？

A：自从2012年Emily接受靶向CD19的CAR-T细胞治疗获得成功后，CAR-T细胞治疗已经成为难治复发恶性血液肿瘤的治疗手段之一。

2018年美国上市了两款CAR-T细胞治疗产品，价格在30万~50万美元，但是国内还没有供应。

综合国内不同单位的经验，对于早期骨髓或者联合复发的B细胞ALL患者，通过联合化疗获得微小残留病（MRD）深度缓解后接受异基因造血干细胞移植（HSCT）是目前主要的治疗手段，但部分患者由于耐药问题，单纯化疗难以获得二次缓解，自体CAR-T细胞治疗已经成为该类患者获得二次缓解的备选方案。

目前，国内具备制备CAR-T细胞的公司较多，质量和疗效也参差不齐，首次CAR-T细胞的疗效通常可以维持3~6个月，由于CD19抗原的免疫逃逸等原因，仍存在再次复发的可能，可以考虑序贯靶向CD22的CAR-T治疗，也可以选择桥接异基因HSCT。

通过CAR-T细胞治疗获得MRD水平的完全缓解（CR），为异基因HSCT的准备工作提供了时间窗，也大大降低异基因HSCT后的复发概率。

如果患者是在异基因HSCT后复发，用供者来源的CAR-T细胞免疫治疗也有不少成功的报道。

03

Q：女孩，9岁。3岁确诊急性B淋巴细胞白血病（标危），按2008方案治疗。今年9月复发，染色体正常，基因检测除IKZF1中的IK6阳性外，其余结果正常。目前按照UK方案化疗，但仍未缓解。请问这种情况是继续化疗还是考虑CAR-T治疗？两种治疗方法的利弊是什么？

A： 复发ALL，首先要根据复发的早晚、部位等，进行危险度分层，小朋友属于间隔6年后的晚期骨髓复发，按照ALL-REZ-BFM2007方案属于S2，更换方案化疗仍然有接近50%的生存机会，如果对化疗敏感，诱导化疗后微小残留病（MRD）<10-3，则继续化疗就可以了，不需要接受异基因造血干细胞移植（HSCT）。

如果对化疗不敏感，难以获得MRD水平的缓解，可以考虑通过CAR-T治疗获得MRD深度缓解后桥接异基因HSCT，如果不具备接受CAR-T细胞治疗的条件，比如合并感染、T细胞数量少、质量差等，可以更换化疗方案并联合新药，比如靶向药物或小分子调节剂等，获得完全缓解（CR）后接受异基因HSCT。

两种方案各有利弊，CAR-T细胞治疗一旦有效，可以获得深度CR，桥接异基因HSCT后再次复发的概率较低，但其属于临床研究，有严格的入组条件，临床研究有一定的不确定因素，比如合并细胞因子释放综合征（CRS）的风险较高等。

再次化疗，对身体各器官、免疫系统和血管内皮等的损害，会导致异基因HSCT的合并症增加，如果MRD不能转阴，接受异基因HSCT后复发的概率会高。

目前，更换化疗方案化疗，仍是各个指南的推荐。

04

Q：男孩，5岁，白血病治疗中。3岁时确诊急性B淋巴细胞白血病，入院后依照标危治疗，19天后微小残留病变（MRD）为5，升为中危。自维持阶段开始白细胞高于4，中性粒细胞高于1。目前还有18周停药，甲氨蝶呤和巯嘌呤的用量已达上限，但白细胞和中性粒细胞还是没有控制到理想状态。

请问整个维持阶段白细胞偏高对预后是否有影响？还有什么方法可以将白细胞和中性粒细胞控制在相对理想状态?

A：儿童ALL维持阶段的治疗，巯嘌呤（6-MP）和甲氨蝶呤（MTX）是经典方案，临床研究发现白细胞长期偏高会导致远期复发概率增加。

因此，血常规中的白细胞计数是主要的调整依据：当白细胞>3.0×109/L，可以逐步增加6-MP剂量，如果增加至初始剂量的150%，白细胞控制还是不理想，可以适当增加MTX的剂量，使得6-MP/MTX=2.5左右，此外，白细胞数值是每日波动的，绝大多数时候控制在2-3之间就可以了。

如果维持用药都调到最大剂量了，白细胞多数情况下还是超过4，要考虑合用药、食物、感染等因素，复方磺胺甲恶唑尽量不要和化疗一起服用，化疗药要空腹服用，尤其是牛奶与药物间隔2小时以上饮用，要查找有无潜在的感染灶，导致白细胞升高。

05

Q：男孩，6岁。4岁确诊急性B淋巴细胞白血病（低危），TEL阳性，化疗15天后基因转阴。目前在维持阶段，服用甲氨蝶呤和巯嘌呤（60 mg），再加量会低血糖。血象控制在白细胞3~4，中性粒细胞1~2之间。

请问：

（1）巯嘌呤吃到70 mg时会出现低血糖，但用量60 mg时无异常。能否慢慢增加用量还是只能维持在60 mg？

（2）还有半年结疗，血象偏高，骨髓穿刺需要复查吗？如果需要，时间节点是结疗、停药前还是血象结果异常时？

A：巯嘌呤（6-MP）和甲氨蝶呤（MTX）的常见不良反应是骨髓抑制和肝功能损害，低血糖、胰腺炎等不良反应的发生率较低，且与高剂量使用有一定关系。

有研究发现：单纯为了控制白细胞数量，无限制增加6-MP将导致严重毒性反应的发生，进而必须停止6-MP，因为这种情况导致复发的可能性要远高于白细胞控制不良导致的复发率。如果孩子6-MP能够耐受的最高剂量是60mg，这时白细胞还是>3.0，可以考虑增加MTX的剂量，一般情况下都可以将白细胞控制在2~3之间。

服用高剂量巯嘌呤时合并肝功能损伤和胃肠道毒性反应，导致进食减少，更容易出现低血糖，可通过增加晚餐碳水化合物的摄入减少低血糖发生的风险。

有研究发现别嘌醇可减少巯嘌呤的胃肠毒性、低血糖、肝损害等不良反应的发生，也有研究指出巯嘌呤分次口服可减少低血糖的风险。

如果白细胞长期偏高，且以淋巴细胞为主，伴有血小板和血红蛋白的下降，需排除骨髓早期复发的可能，在停药前通常要复查骨髓。

具体细节，各个协作组有不同的要求。

06

Q：男孩，2岁，今年7月确诊为急性B淋巴细胞白血病，18方案治疗中，15天微小残留病变（MRD）0.1%，33天后完全缓解，定为中危。确诊时WT1阳性，第1疗后复查转为低表达，第4疗复查为阴性。初始骨髓全景式DST基因变异，第4疗后复查结果未回。

请问：WT1阳性、DST基因变异有何意义？是否会导致预后不良？治疗后期始终需要定期复查吗？

A：目前分子学指标及其对治疗的反应，即MRD水平，是重要的ALL预后参数，随着二代测序技术的提升和普及，发现的变异基因越来越多，但有些基因与ALL预后的相关性还不太明确。

其中MLL（KMT2A）融合、BCR/ABL融合、iAMP21、低二倍体（<44）、MEF2D融合、TCF3/HLF融合是预后不良的标志，也有协作组将TP53和IKZF1突变作为预后不良的标志。

如果孩子有WT1和DST基因变异，可以征求主管医生意见，定期监控MRD。

07

请问：

（1）如果 BRAF基因半年后仍未转阴，但是各项指标良好，是否需要继续原方案化疗？

（2）目前有什么新的治疗方法能够彻底治愈此病？比如免疫治疗、靶向药治疗等。

（3）如果出现耐药后复发了怎么办？是否还能用其他的靶向药物治疗？比如达拉非尼等。

（4）是否需要移植？

A：除了单纯皮疹和孤立骨损的朗格罕斯细胞组织细胞增生症（LCH），目前LCH的经典治疗措施仍然是联合化疗，你孩子目前处于没有活动性病灶的完全缓解状态，尽管BRAF V600E基因未转阴，也可以继续维持治疗，不需要特殊处理。

如果出现病情进展或者复发，可以挽救化疗联合BRAF V600E靶向药物达拉菲尼或者维莫菲尼，尤其对于骨髓、中枢等危险器官有很好的疗效，但靶向药物的停药时间还不确定，有研究发现，停止靶向药物后病情会反复，但再次用药仍然有效。

也有研究推荐病情进展或者复发后采用减低预处理强度的异基因造血干细胞移植，但真正临床应用的案例不多，挽救化疗联合靶向药物是主流的治疗方案。

08

Q：女孩，4岁，已结疗。2岁时确诊为急性B淋巴细胞白血病，19天微小残留病变（MRD）为0.02 %，46天MRD为0.03%，采用2015中危方案化疗。基因及染色体检测结果无异常，发病时白细胞也不高。第7疗采用VDLD方案时培门冬过敏，后改用欧文门冬，补完1次后再次过敏，总疗程用了2个门冬，2个培门冬，1个欧文门冬。

请问：

（1）这种情况复发概率高吗？

（2）现在进入大维持阶段，如何预防复发？

A：从提供的材料看，孩子没有明确的危险因素，不知道诊断为中危的因素是什么。目前的ALL治疗，全身的联合、足量、短间隔化疗，仍然是最重要的影响预后的因素，具体评价指标就是MRD。

尽管目前研究认为一定剂量和频次的门冬酰胺酶对于改善预后至关重要，但很难评价单药的剂量或者频次不足对预后的影响程度。

为了保证过敏发生后门冬酰胺酶的使用频次，也有单位尝试脱敏治疗并取得了一定的成功，但并没有成为普及的一种做法，按照目前药物使用的规范，门冬酰胺酶过敏后禁止再次使用。

因此，在维持阶段，严密监测血常规，若有异常，及时复查骨髓细胞形态和MRD是常规的做法。

09

Q：女孩，6岁，白血病复发。2岁时确诊，采用08中危方案化疗，停药1年3个月后复发。

请问：

（1）是否有针对白血病复发的疫苗？效果如何？

（2）CAR-T治疗未来能够代替移植吗？

A：孩子停药15个月复发，属于晚期复发（停药半年后复发）。

如果是B细胞型：单纯骨髓复发或联合髓外复发，分层都属于S2。

如果是T细胞型：单纯骨髓或者联合髓外复发，分层都属于S4。

按危险度分层，S2患者，如果没有合适的供者，且化疗后再次获得MRD缓解，可以不需要异基因造血干细胞移植（HSCT）。

S4患者，都建议通过化疗获得二次完全缓解后，接受异基因HSCT。

如果是B细胞型，也可以参加靶向CD19的CAR-T细胞临床研究，根据目前国内的数据，目前CAR-T最大的问题是在人体内的存续时间不够长，存在因CD19免疫逃逸等因素导致的复发。

因此，多数中心建议桥接异基因HSCT，但随着CAR-T结构的改进或者联合其他免疫治疗手段，CAR-T细胞治疗替代异基因HSCT也不是没有可能。

白血病疫苗也是免疫治疗的一种方式，就是将白血病高表达的抗原肽给到机体，使机体产生针对这种抗原肽的抗体，诱导自身免疫细胞专门对抗高表达这种抗原肽的白血病细胞，尽管有在动物研究成功的报道，但尚未用到临床，未来值得期待。

10

Q：女孩，8岁，白血病已结疗。5岁时确诊急性B淋巴细胞白血病（中危），无融合基因，染色体56条。采用2008方案化疗，去年10月停药。今年10月做免疫检查，T、B等细胞总数和比例都在参考范围内，但NK细胞比例只有4.6%，其他结果正常。

请问：

（1）孩子只要去上学就经常上呼吸道感染，每月平均1~2次，且容易腹泻、便溏，这是否代表免疫力未恢复？

（2）NK细胞比例低是否有影响？是否需要服用一些免疫调节剂或者中药调理？比如益生菌、匹多莫德、脾氨肽、转移因子等。如何提高NK细胞活性和数量？

A：通常认为白血病患儿停药1年后，免疫功能恢复并接近正常，孩子长期居家，开始接触群体环境，难免会有交叉感染的情况发生。

只要是轻症、自限的情况，做好生活照护，比如多饮水、勤洗手、注意营养摄入、适当增加户外有氧运动等，不必太过紧张。

外周血淋巴细胞根据生物学功能和细胞表面抗原表达分为3个群：T淋巴细胞、B淋巴细胞和NK淋巴细胞（自然杀伤细胞），是检测细胞免疫和体液免疫功能的重要指标，是人体复杂庞大的免疫系统的一部分，在某种程度上反映机体当前的免疫功能、状态和平衡水平。

NK细胞也是非特异性免疫细胞之一，外周血NK细胞的比例通常>10%，绝对计数更重要，通常>175个/ul。

化疗对人体的免疫系统会有不同程度的可逆性损害，停止化疗后会逐渐恢复正常，且各种免疫细胞的数量和功能不一定是同步恢复。

因此，如果孩子没有特殊、严重的感染等，不建议额外给与免疫调节剂或者中药等干预。

11

Q：女孩，3岁，神经母细胞瘤四期，化疗中。

请问：

（1）第几疗时采集干细胞合适？

（2）自体干细胞和异体干细胞移植哪个更好？如果用异体干细胞移植，可以用父母的吗？

A：对于高危神经母细胞瘤患者，通常采用化疗、手术、放疗后接受自体造血干细胞移植（HSCT）和免疫及维持治疗的综合治疗。

造血干细胞移植（HSCT）是将健康的造血干细胞注入人体内，替换病变或受损干细胞的过程。自体HSCT，即清髓的大剂量化疗后，骨髓的造血细胞被完全破坏，人体的造血功能很难自行恢复，要把清髓化疗前采集的自体造血干细胞回输到患者体内，以恢复患者的造血功能，也称为“干细胞救援”。

至于何时采集自体干细胞合适，理论上，应在充分化疗且骨髓中没有残留肿瘤细胞时采集最佳，这样能保证干细胞不被肿瘤细胞污染，避免干细胞移植后的复发，但化疗次数太多、疗程过长，则会损伤造血干细胞。

因此，何时开始采集干细胞必须权衡这两方面的因素，不同的医院对于干细胞采集的时间有不同的规定，一般在第二次和最后一次化疗之间进行。

美国儿童肿瘤协作组(COG)系统内的医院、纪念斯隆-凯特琳癌症中心(MSKCC)（2012年以后不再对神经母细胞瘤患者进行干细胞移植）都主张尽量在第二次化疗后开始采集干细胞。

但欧洲的国际儿童肿瘤协会-欧洲神经母细胞瘤小组(SIOPEN)则推荐在最后一次化疗之后进行干细胞采集。

至于自体干细胞和异体干细胞哪个更好，目前尚有争议。初始治疗患者，多数单位还是主张自体干细胞移植，美国COG甚至主张双移植，发现较单次自体干细胞移植的无事件生存率（EFS）提高近20个百分点。

但是对于复发的神经母细胞瘤患者，由于长时间放化疗，导致自体干细胞数量不足或者质量欠佳，可以采用异基因造血干细胞移植。

父母来源的半相合移植，在国内外都有成功的报道。

12

Q：男孩，5岁，神经母细胞瘤术后化疗中。请问CAR-T治疗对于神经母细胞瘤四期高危的效果怎样？

A：目前，自体CAR-T细胞治疗主要应用于复发难治的白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤等造血系统肿瘤，且疗效显著，对于CAR-T治疗后复发患者，有序贯靶向其他肿瘤特异性抗原的CAR-T细胞治疗后成功的案例。

但对于非血液系统的实体肿瘤，目前尚无太多成功的报道，主要因为实体肿瘤的微环境难以突破等。

靶向GD2、GPC2的CAR-T细胞治疗难治复发的神经母细胞瘤，目前仍处于临床研究阶段，已公布的临床研究数据，样本量少，随访时间较短，难以证明其有效性。

初步发现对于骨髓浸润患者效果相对更好，是高危难治患者病情稳定阶段的维持治疗手段之一，对于有高肿瘤负荷的患者，效果欠佳。

建议小朋友首先按照标准的治疗方案，完成化疗、手术、放疗、自体造血干细胞移植等规范治疗。

如果仍有骨髓等部位的残留病灶难以清除，可以考虑CAR-T细胞、GD2单抗药物Ch14.18等治疗。

13

Q：男孩，4岁。2岁时确诊急性B淋巴细胞白血病，2015中危方案化疗，目前在维持阶段。看到一些报道，CAR-T治疗后会桥接干细胞移植。既然移植了，再进行CAR-T疗法的意义是什么？有没有CAR-T结合化疗来提高治愈率的方案？

A：目前在国内，CAR-T细胞尚无上市的产品，仍处于临床研究阶段，主要用于难治和复发的B细胞ALL患者。

您的孩子已经进入维持阶段，且维持完全缓解状态，暂时不需要考虑接受CAR-T细胞治疗。

难治复发的B-ALL患者，由于耐药问题，单纯化疗难以获得二次缓解，自体CAR-T细胞治疗已经成为该类患者获得二次缓解的备选方案，CAR-T细胞治疗后，由于CD19抗原的免疫逃逸等原因，仍存在再次复发的可能，多数中心主张桥接造血干细胞移植（HSCT）。

也有通过化疗降低肿瘤负荷，甚至达到完全缓解后，单用自体CAR-T细胞治疗而不桥接HSCT的报道。

比如2015~2017年费城儿童医院进行的Tisagenlecleucel(CTL-019)治疗儿童难治复发B-ALL的多中心Ⅱ期临床研究发现，50%的患者可以获得长期无病生存。

14

Q：男孩，6岁，近期确诊为急性B淋巴细胞白血病。第1疗10月20日和26日化疗用过长春新碱和柔红霉素，20日还打了培门冬。

目前口服药主要有泼尼松，复方磺胺甲唑，鱼肝油和钙片，11月3日会返回医院做第19天的治疗。

请问：

（1）身边患儿口服药有的吃泼尼松，有的吃地塞米松，这是根据每个患者的体质不同来选择的吗？

（2）有说1疗时的19天和46天很重要，因为涉及一些指标的转阴转阳，那么这个转阴转阳的意义是什么？

A：（1）泼尼松和地塞米松都属于糖皮质激素（简称为激素），是儿童ALL诱导和再诱导治疗阶段的重要组成部分，具有强力杀死白血病细胞的作用。

在“激素试验”的为期7天的治疗时间，单用激素，可以在一定程度反应出白血病细胞对化疗的敏感性。

不同的方案采用的激素药物不同，多数研究发现地塞米松和泼尼松对于儿童ALL的远期预后没有显著差异。

但也有研究（比如AIEOP-BFM2000）发现，尽管地塞米松组的细菌和真菌感染率、股骨头坏死等药物不良反应要高于泼尼松组，尤其对于大年龄儿童，但最终地塞米松组的5年累计复发率显著低于泼尼松组，尤其是T细胞ALL更加获益，由于地塞米松有更佳的中枢神经系统渗透浓度，也可显著降低中枢神经系统白血病的复发率。

 （2）目前认为白血病的遗传学特征及其对于早期化疗的反应，即不同时间点的微小残留病（MRD），是重要的预后因素。

评估微小残留病的方法有许多种，可以用流式细胞技术测免疫标记谱，用PCR技术测融合基因或突变基因。

不同的中心，使用的化疗方案不同，ALL的分型方法不同，评估MRD的时间点也不同，阈值也不同。

在规定的时间点，MRD低于规定的阈值（转阴），则说明预后良好，反之则预后不良，还要动态监测MRD的变化，持续转阴，是预后良好的表现，曾经转阴后再次转阳（高于规定的阈值），则提示存在复发的可能。

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问题整理 | 靳泓

责编 | 左佳

排版 | 博雅

校对 | 何飞