儿童急性白血病何时需要考虑移植？

　　整理 | 靳泓

　　责编 | 严青、左佳

　　排版 | 冯橙橙

　　校对 | 何飞

　　『向日葵问答』是向日葵儿童的旗舰科普项目。第87期，山东第一医科大学第一附属医院（山东省千佛山医院）儿科兼小儿血液科主任王红美主任，为我们解答关于“儿童造血干细胞移植”方面的问题。

01

　　Q：女孩，9月龄，7月龄时确诊急性B淋巴细胞白血病/LBL(PRO-B)伴MLL-AF4融合基因阳性。目前诱导化疗刚结束，采用的是08方案高危组VDLD，化疗期间用长春地辛4次，柔红霉素2次，4次肌注门冬，15天，33天鞘注阿糖。请问：
　　（1）这种类型的白血病只化疗可以治愈吗？
　　（2）主治医生介绍急性B淋巴细胞白血病伴AF4阳性单独依靠化疗作用有限，几乎都会复发，必须移植才行。这种情况确定会复发么？
　　（3）如果必须移植，选择孩子多大时比较好？

　　A：（1）MLL-AF4+婴儿急性B淋巴细胞白血病（B-ALL） 是预后最差的儿童血液系统肿瘤之一，其免疫表型一般为CD34+CD19+CD10−的早前B-ALL(PRO-B) 或混合谱系白血病。
　　在美国儿童肿瘤小组COG P 9407 方案中，联合化疗的5 年无病生存率（EFS）及总生存率（OS）分别为42.3%及52.9 %。故如果只化疗，部分患儿可以达到临床治愈。
　　（2）急性B淋巴细胞白血病伴AF4阳性婴儿预后差，如果诊断时年龄小于6个月、白细胞计数>300×109 /L、泼尼松反应不良、高水平微小残留病变（MRD）、中枢神经系统侵犯、伴RAS基因突变、FLT3 基因高表达、HOXA基因低表达等预后更差，具有上述危险因素的患儿应早期进行造血干细胞移植。
　　你孩子这种病情复发几率比较高，但不是确定会复发，每个孩子情况因人而异。
　　（3）移植的时间移植的时间主要根据孩子的病情和缓解情况而定，年龄不是决定因素，一般根据化疗后残留白血病细胞（即微小残留病变，MRD）的数量、是否找到合适的供体、孩子的身体状况等综合决定。如果诱导缓解治疗失败（d33骨髓形态未达到缓解），D45骨髓评估MRD≥1×10-2，12周MRD≥1×10-4，此时应该尽快纳入移植程序。

02

　　Q：男孩，17岁。今年9月底确诊急性B淋巴细胞白血病，VDLP治疗中。第19天微小残留病变MRD小于1×10-4，IKZF1-IK6阳性，AB融合基因阴性。请问：
　　（1）IK6阳性，是否代表愈后容易复发？
　　（2）孩子目前对药物敏感，是继续化疗，还是需要考虑移植？

　　A：（1）您问题中提到的AB融合基因阴性是否指的是BCR/ABL融合基因阴性？IK6的基因表达与儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）预后不良相关，与成人ALL早期复发、耐药相关。
　　BCR/ABL融合基因阴性急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）患者中，IK6阳性组的总生存率和无病生存率均显著低于IK6阴性组，IK6阳性患者复发风险增加。
　　（2）中国异基因造血干细胞移植治疗血液系统疾病专家共识 (2014年版)认为：原则上推荐14～60岁所有ALL患者在骨髓第一次缓解期进行异基因造血干细胞移植，尤其诱导缓解后8周残留白血病未转阴或具有预后不良临床特征的患者应尽早移植。
　　对于部分青少年患者如果采用了儿童化疗方案，移植指征参考儿童部分。患儿复发风险高，建议密切随访残留白血病情况，做好移植准备。

03

　　Q：男孩，9岁，确诊为伯基特淋巴瘤四期，已结疗。原发部位小肠，肝脏有累及。按照COP-COPADM3（1）- COPADM3（2）- CYM1- CYM2- COPDM3（3）-M2-M3-M3治疗，在第三到六期使用美罗华。第五期（CYM2）后进行PET-CT评估，肿瘤完全消失。请问：
　　（1）原发于小肠的伯基特淋巴瘤复发率是多少？TP53蛋白阳性对预后有哪些影响？
　　（2）铁蛋白和血清乳酸脱氢酶偏高有什么意义？？

　　A：（1）伯基特淋巴瘤是一种好发于儿童的侵袭性B 细胞非霍奇金淋巴瘤，临床分期Ⅳ期、中期评估有瘤灶为预后不良的危险因素。随着大剂量、短疗程、多药联合和中枢神经系统预防策略的广泛应用，患儿的长期生存率明显提高。
　　原发于小肠的伯基特淋巴瘤复复发率<10%。TP53基因的突变与伯基特淋巴瘤的不良预后有关，TP53阳性组淋巴瘤患者生存率低于阴性组。
　　（2）铁蛋白为机体内一种贮存铁的可溶组织蛋白。在临床中，血清铁蛋白属于非特异性指标，多种原因都可以引起铁蛋白升高，如反复输血、炎症反应、肝病、肿瘤等。
　　乳酸脱氢酶是存在人体细胞当中的一种酶，酶的器官特异性不是太强，多种疾病都可以引起乳酸脱氢酶的升高，如肝脏损伤、心肌损伤、溶血反应、肿瘤等。

04

　　Q：女孩，8岁，今年九月初因鼻出血确诊为极重型再生障碍性贫血。服药两个月，刚开始牙龈增生副作用非常明显，输血间隔从三、四天一次到十天一次。上月25号输血完血小板是64个，第13天检查血小板为25个。请问：
　　根据目前的检查结果是否有好转迹象？血常规结果为白细胞2.04，红细胞2.09，血红蛋白63。

　　A：输血间隔延长，似乎有好转迹象。目前国内儿童再生障碍性贫血（再障）诊疗专家共识认为：极重型再生障碍性贫血患儿如有同胞相合供者，应尽快进行造血干细胞移植治疗；预计在短期(1-2个月)内能找到9-10／10位点相合的非血缘相关供者、并完成供者体检的重型及极重型再障患儿，可在接受不包括ATG的免疫抑制剂治疗后，直接进行造血干细胞移植；其余患儿在接受了包括ATG在内的免疫抑制剂治疗3～6个月无效后，再接受造血干细胞移植治疗，应尽可能选择相合度高的非血缘或亲缘相关的供者进行移植。
　　你孩子服药两个月，可以继续服药观察，同时积极寻找供者，做好移植准备。

05

　　Q：女孩，3岁，间变大细胞淋巴瘤ALK阳性，治疗中。肿瘤累及纵隔，刚结束6个疗的化疗，目前用长春花碱维持。自确诊后做了一系列检查，只有EB病毒显示全部阳性。请问：
　　（1）检查结果是否意味着后期若感染EB病毒就会容易复发？
　　（2）生活中该格外注意哪些以避免感染EB病？
　　（3）导致复发的因素具体有哪些？

　　A：（1）EB病毒的人群感染率超过90%，儿童感染也非常普遍，且大部分为隐性感染。间变大细胞淋巴瘤的发病机制和易感因素目前尚不清楚，EB病毒阳性可能与孩子的发病相关，但更可能是巧合。
　　间变大细胞淋巴瘤复发率较高，与疾病性质和诊断时的分期有关，后期若感染EB病毒不一定容易复发，但应密切随访，及时处理。
　　（2）EB病毒感染儿童非常常见，大部分具有自限性（指疾病本身不需要特别治疗，一般依靠自身免疫力就能康复，最常见的自限性疾病就是上呼吸道感染，特别是病毒性上呼吸道感染，也就是常说的感冒），只有某些特殊情况下，如免疫功能缺陷或者免疫抑制患者，则可发展成为淋巴增殖性疾病。所以不用过于紧张。
　　EB病毒感染的传播途径是口→口传播，故尽量不要口对口亲吻孩子，尽量不要带孩子到公共场所，勤洗手，睡眠充足，生活规律，加强体育锻炼，注意饮食卫生，合理搭配增加营养等。
　　（3）儿童间变大细胞淋巴瘤的无事件生存率（EFS）在59%-76%，使用长春花碱维持治疗，可以推迟疾病复发。
　　复发主要与疾病的性质有关，如临床分期、发病时肿瘤累及脏器情况（如肿瘤累及纵隔和/或肺脏，有皮肤受累、骨髓受累、中枢神经系统受累，骨髓中见到噬血现象，骨髓或外周血中查到NPM-ALK融合基因阳性）、治疗反应等，你孩子发病初期有肿瘤累及纵隔，建议定期随访评估瘤灶的影像检查，以及肝功、乳酸脱氢酶、外周血NPM-ALK融合基因等检查，早期发现，及时处理。

06

　　Q：男孩，8岁，急性髓细胞性白血病M2型治疗中。截至目前总共进行了三次化疗，第1疗后检验结果为零残留；继续两个疗后骨髓穿刺检查无异常且零残留，目前血象恢复并已出院。染色体检查无异常，且无预后不好的基因。医生建议是否移植皆可，若只进行化疗治愈率约70 %，若移植治愈率可达80 %。请问：
　　（1）这种情况是否需要移植？
　　（2）若顺利进行完所有化疗后复发的概率是多少？

　　A：（1）从你孩子的评估来看，属于中危急性髓细胞性白血病，治疗反应尚可，可以暂时不进行造血干细胞移植，但应密切随访并检测白血病微小残留病变（MRD）。
　　（2）顺利进行完所有化疗后复发的概率是30%左右。诊断时白细胞数过高、发生髓外白血病、年龄大于等于10岁、伴有其他细胞遗传学异常等时复发风险更高。

07

　　Q：男孩，1岁时确诊为急性B淋巴细胞非成熟型白血病，治疗中。目前正在第一个疗程之中，MLL基因阳性。入院时白细胞120，输地塞米松后下降很快。就诊医院反馈MLL基因阳性预后不好，但暂时不修改危险度，依然坚持中危方案治疗。请问：
　　MLL基因阳性的治愈率怎么样？是否有必要立即进行移植手术还是先进行化疗？

　　A：MLL基因重排可见于2％～6％的儿童急性淋巴细胞白血病（ALL），且是划分高危ALL 的标准之一。MLL基因重排阳性ALL患儿的总缓解率低，且缓解后较易复发。5年无事件生存率50%左右，总体生存率60%左右。
　　其治疗以联合化疗和异基因造血干细胞移植为主。目前应先按方案化疗，并密切监测骨髓残留白血病情况，做好造血干细胞移植准备。

08

　　Q：男孩，9岁。8岁时确诊为急性B淋巴细胞白血病-费城染色体阳性，目前进入小维持期。请问：
　　（1）费城染色体阳性融合基因白血病复发率有多？
　　（2）孩子现在吃达沙替尼片，能不能换成格列卫？
　　（3）饮食方面有哪些注意事项，动物内脏能吃吗？
　　（4）维持期间多久进行一次骨髓穿刺检查？

　　A：（1）费城染色体阳性（Ph+）是急性淋巴细胞白血病（ALL）预后不良的因素之一，Ph+ALL原发耐药，缓解时间短暂，复发率高，但靶向治疗药物酪氨酸激酶抑制剂的临床应用在一定程度上改变了这些患儿的命运。
　　目前通过酪氨酸激酶抑制剂联合化疗后，这些患儿的预后已经同中危ALL患儿，复发率在20%左右。
　　（2）格列卫（伊马替尼）是第一代酪氨酸激酶抑制剂，随着伊马替尼应用越来越多，在Ph+ALL中发现了伊马替尼耐药问题，主要原因是BCR/ABL激酶结构域发生了突变，此时可以换用第二代酪氨酸激酶抑制剂如达沙替尼、尼洛替尼、博舒替尼等。
　　孩子现在吃达沙替尼片，如果效果好的话，可以继续服用；如果效果不好，或者个人原因想换药，可以先进行 BCR/ABL基因序列测定，按照突变情况选择合适的酪氨酸激酶抑制剂。
　　（3）由于白血病患儿的抵抗力下降，又反复化疗，极易感染而加重病情，饮食方面首先要注意卫生，不吃放置过久的食物，水果要新鲜并且要厚削皮；患儿的消化系统受疾病和化疗的影响，消化吸收功能欠佳，要少食多餐，选用容易消化、体积小、热量高、营养丰富的食物；由于白血病患儿的蛋白质、维生素消耗增加，为了让患儿身体尽快恢复，每天膳食结构应当注意动植物食品、粗细粮的合理搭配，食物多样化多元化，补充优质蛋白质如鱼肉蛋奶，多进食含维生素丰富的蔬菜和水果等。
　　动物内脏含有丰富的铁、锌等微量元素和维生素A、维生素B2、维生素D等，食用后，能有效补充人体对这些物质的需求。但如果常食用，可能会导致相关维生素中毒或矿物质超负荷、高胆固醇血症、嘌呤增高等，另外，一些农药、重金属、毒素等有害物质会沉积在某些动物内脏，给身体造成损害。
　　所以，对白血病患儿，动物内脏能吃，但不建议常吃，建议通过其他食物（如瘦肉、深海鱼、虾、蛋黄、奶类及其制品等）来补充到同样的营养成分。
　　（4）一般来说，ALL患儿维持治疗期间对骨髓穿刺检查没有统一的规定，一般根据孩子所采用的方案、孩子治疗期间的骨髓缓解情况及残留白血病情况、维持治疗期间的血象变化情况以及临床其他情况综合而定。
　　但Ph+的急淋患儿，由于使用靶向药，因此维持治疗期间需要进行骨穿来检查骨髓中的BCR/ABL融合基因表达量变化，监测治疗效果，具体检查周期要看患儿的病情。

09

　　Q：女孩，4岁，已结疗。2岁时确诊为急性B淋巴细胞白血病融合基因TEL阳性。初次入院时染色体未培养成功，15天微小残留病变（MRD）0.33%，33天未见残留。第三次腰椎穿刺检查时有损伤，后多补一次。由于腹泻43天第一疗后60天才进入第二疗。遵循旧方案中危治疗，总计9个疗程。今年5月开始进入维持期。请问：
　　（1）结疗后是否需要做10-6残留检测？
　　（2）维持治疗期骨髓穿刺，手工分类是否有必要定期做？
　　（3）第1疗时间超过33天且腰椎穿刺有损伤，是否影响预后？

　　A：（1）10-6残留检测灵敏度更高，对复发的预测更好，可以提早预测疾病的进展，指导临床个体化治疗。如果有条件，可以做10-6残留检测随访病情。
　　（2）维持治疗期间的骨髓穿刺检查根据不同的化疗方案和孩子的病情综合决定，评估时骨髓残留病检查和骨髓形态手工分类检查二者互为补充和印证，最好都要做。
　　（3）第1疗结束超过33天才开始第2疗，且腰椎穿刺有损伤，对预后有一定影响，建议密切监测随访。

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10

　　Q：男孩，3岁。2岁时确诊为急性B淋巴细胞白血病-低危，采用2015方案化疗。因反复呕吐，诱导缓解泼尼松换成了地塞米松；因细胞培育未成功，无法检测染色体基因，融合基因均为阴性。化疗19天后完全缓解，之后骨髓穿刺结果均为完全缓解。目前刚完成再诱导缓解2的治疗，进入小维持阶段。请问：
　　（1）染色体基因检测未成功，对治疗或者预后有什么影响？现在检测是否还有意义？
　　（2）咨询过两家医院，对于微小残留病变MRD检查的敏感度分别为10-4和10-6，敏感度不同对结果有什么影响吗？针对目前情况什么阶段再检测比较合适？

　　A：（1）染色体检测虽未成功，但孩子的融合基因均为阴性，化疗19天后完全缓解，之后骨髓穿刺结果均为完全缓解，提示化疗反应好，对治疗或者预后没有影响。现在孩子体内白血病细胞已经低于检测阈值，再检测染色体无意义。
　　（2）白血病复发是由于治疗后骨髓中残留的极少的白血病细胞所致，采用敏感、精准的方法检测微小残留病变（MRD）是提高治疗疗效的关键。白血病MRD检测方法有流式细胞术法、PCR方法、NGS方法和数字PCR方法。流式细胞术法覆盖面广、检测速度快，更容易指导临床医师选择恰当的治疗方案，也是目前临床上常用的MRD监测方法，检测敏感度为10-4。
　　我国卫生健康委员会发布的最新儿童急性淋巴细胞白血病（ALL） 诊疗规范（2018 年版）中，也以MRD＜1×10-4作为治疗效果好的指标。数字PCR是以基因突变为靶点监测患者体内的MRD，检测敏感度更高达10-6，可以对白血病患儿进行更深层次的监测，提早预测疾病的进展，指导临床用药。
　　但本技术适合有基因异常的患儿，因为65％左右的ALL患儿缺乏特异性融合基因，故检测范围有局限性。
　　维持治疗期间的骨髓残留白血病检查在CCLG-2015方案并无具体规定，应由治疗医师根据孩子的病情综合决定。

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　　Q：女孩，14岁， 急性B淋巴细胞白血病。第1疗第3次骨髓穿刺检查残留3.8 %，定为高危。第1和第2疗过程中小腿疼痛并有肿块，病理学检查为脓水，医生建议骨髓移植；第3疗开始肿块和疼痛消失。现在第5疗已结束，一切正常。请问：
　　这种情况需要移植吗？成功率是多少。

　　A：MLL中国异基因造血干细胞移植治疗血液系统疾病专家共识（2014版）规定，年龄≤14岁的患儿，化疗第33天未达到血液学完全缓解的，33天达完全缓解但12周时微小残留病变（MRD）≥10-3的等患儿推荐第一次完全缓解时进行造血干细胞移植；年龄>14岁的所有急性淋巴细胞白血病（ALL）患者在第一次完全缓解时进行异基因造血干细胞移植，尤其诱导缓解后8周MRD未转阴或具有预后不良临床特征的患者应尽早移植。
　　我国卫生健康委员会发布的最新儿童ALL 诊疗规范（2018 年版）规定，符合下面指证之一者推荐进行造血干细胞移植：①诱导缓解治疗失败（d33骨髓形态未达到缓解）；②D45骨髓评估MRD≥1×10-2；③具有t(9;22)/BCR-ABL1、MLL重排、EPT-ALL、iAMP21的患儿12周MRD≥1×10-4。
　　关于孩子初诊时的基因检查和后续的MRD检查结果在你的提问中没有说明，但从孩子治疗情况和医师推荐来看，孩子应该做好移植准备。移植的疗效受多个环节影响，与移植方案的选择，患者的病情和身体状况，孩子移植前MRD的情况等密切相关，要综合评估。

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　　Q：男孩，13岁，急性髓性白血病 M5型，目前在做脐血移植。请问：
　　（1）移植后如何促进毒素排出以及免疫力提升？
　　（2）黄芪党参和金线莲这类可以吃吗？

　　A：（1）移植后注意饮食卫生，预防交叉感染，生活规律，睡眠充足，适当进行体育活动。免疫力随着脐血移植后时间延长、免疫细胞的功能重建会逐渐恢复。不建议用所谓促进毒素排出或者免疫力提升的药物，这些疗效并不确切，并且有可能影响抗排异药物的浓度，加重肝肾的负担，从而导致肝肾功能损害。
　　（2）不建议移植中和移植后乱用药物，如果用药请咨询你的移植大夫是否可以应用，并请有经验的中医师指导用药。所有药物都有两面性，一定要辨证施治。

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