髓母细胞瘤（Medulloblastoma，以下简称髓母）是儿童最常见的脑肿瘤之一。这种肿瘤恶性程度比较高，特容易转移。对这种危险的家伙，我们该怎么对症下药，来制住它呢？
别看髓母只是一种病的名字，但在不同病人里，髓母和髓母，其实大有不同。
同是髓母，如何“对症下药”？
不一样的髓母，需要不一样的治疗。首先呢，我们要给髓母分分类，也就是我们常说的分型。
分型的好处多多。以乳腺癌为例，不同亚型的乳腺癌患者有相应的治疗方案。有些患者仅需要内分泌（激素）治疗而不需要化疗，有些患者有相应的特效药（例如抗HER-2治疗），而另一些患者则需要使用毒性相对较大的化疗药。谁用哪种药最好，就是由分型来决定的。
不幸的是，髓母目前暂时没有针对各种亚型的特效药。目前通常仅是通过对髓母病例的“难搞”程度排排坐，根据危险程度把它们分成这样几个层级（行话叫“危险度分层”）：
▪ 低危（五年生存率80%以上）
▪ 标危（五年生存率70%~80%）
▪ 高危（五年生存率60%~65%）
这样，就可以根据患者所在的层级，采用最适合的治疗策略。比如对低危的患者，通常用低剂量的药物效果就不错，还可以减少副作用；但对高危患者来说，副作用就不是需要重点考虑的事情了，先上大剂量保命才最重要。
但是，对现代的精准医疗来讲，这种程度的分层就不够了。针对髓母的精准治疗的滞后，主要的困难就在于分型。在很长的一段时间里，髓母分型都是通过组织学手段，看看肿瘤细胞的形态和特征。这种分型方法的权威是2007年世界卫生组织（WHO）发布的指南，里面把髓母分为经典型、促纤维增生/结节型、广泛结节型、间变型和大细胞型。
然而这个分型方法实在有点尴尬，因为这些类型和临床表现及治疗方案没法完全对应。
但最近几年的科学研究，在髓母分型方面有了突破性进展，我们可以根据肿瘤细胞表达的基因和异常的信号传递方式来分型，这样能够更精准地揭示肿瘤所需的治疗方式。
1.对症下药第一弹：分子分型
2016年，WHO据此又发布了一版指南，讲的是髓母的分子分型。具体来讲，就是把分类依据换了一下，换成了肿瘤细胞里致癌/抑癌基因和分子的表达，以及细胞传递信号的异常。
说到细胞传递信号这个问题，就要介绍一个概念，叫细胞信号通路。
细胞信号通路是细胞中负责传递信息的渠道，是细胞间交流的重要方式，也是细胞对周围的信号产生反应的主要机制，类似收取包裹。
信号通路把存有信息的“包裹”从家外面（即细胞外）取到家里面（即细胞膜以内），并且通过家里不同的“收件人”（即收取信息的各种信号蛋白），对各种“包裹”进行分别处理。如果“包裹”的内容或传递发生错误，则会导致后续处理出错，发生疾病。 |
和髓母相关的主要有两个细胞信号通路：WNT和SHH信号通路。它们都对细胞的正常生长和自我更新很重要。但在异常情况下，“包裹”内的信息发生错误，使细胞过度生长繁殖，则产生了肿瘤。
这次，指南根据一些与肿瘤生长密切相关的基因表达（如Myc，Mycn，CDK6等基因）和异常的信号通路（WNT通路、SHH通路），将髓母分成了四个分子亚型：
▪ WNT 亚型：
这个亚型里大部分对应的是组织学分型里的经典型。患者患病是因为基因突变影响了WNT信号通路的功能。这是预后最好的分子亚型，患者对术后放化疗敏感，长期生存率在90%以上。
▪ SHH 亚型：
这个亚型的患者患病是因为基因突变影响了SHH信号通路的功能。这类患者如果组织学上属于大细胞型或间变型，预后就不太理想。如果组织学上不属于那两个类型，那就要看患者是否携带TP53基因突变：如果不携带，那么大多预后较好；如果携带TP53突变，则预后往往不够理想。
▪ 三型：
这个亚型通常会有MYC基因的异常，而它的危险程度要和组织学分型结合起来看：如果组织学上是经典型，那么通常是标危；如果是大细胞型或间变型，则往往是高危。这个类型的髓母整体预后不太理想。
▪ 四型：
这个亚型里大部分对应的也是组织学分型里的经典型，但在分子层面可能会有CDK6和MYCN等基因的异常，通常属于标危。
有了这个分型，组织学、分子层面和危险度三者终于能够“三位一体”，得到统一。医生也可以根据肿瘤细胞的组织学和分子表达，更为精准地判断髓母的危险度，并给出更为对症的治疗方案。
2.对症下药第二弹：甲基化分型
所谓“食不厌精，脍不厌细”，髓母分型也要精细。2016年WHO指南里的分型尽管不错，但三型和四型还是分得比较笼统，对于疾病的发展和预后，没有很具体的指导意义。
于是，2017年，有科学家在《柳叶刀-肿瘤学》上发表论文，表示可以根据一种叫“甲基化”的DNA修饰信息，做出更精细的分型。
甲基化是DNA上的一种“装饰”，但它不是为了好看，而是有着调节基因表达的作用。这种调节就好像在菜里加盐，过少则无味，过多则有损健康。甲基化异常，会使基因的表达过低或过高，都可能导致疾病。 |
这次的分级是按危险程度分的，它把2016年WHO指南里的四个分型全部打散，分成了四个危险等级：
▪ 低危：
2016年WHO指南里的所有WNT亚型。
无转移，切除完全，无大细胞型或间变型的组织学特征，且无MYCN基因扩增的SHH 亚型。
13号染色体缺失，且无MYC基因扩增的三型或四型。
▪ 标危：
2016年WHO指南里的三型或四型，且甲基化符合特定的组合。
▪ 高危：
2016年WHO指南里的三型或四型，甲基化没有特定的组合。
▪ 极高危：
发生了转移，或切除不完全，或有大细胞型或间变型的组织学特征，或有MYCN基因扩增的SHH 亚型。
有MYC基因扩增的三型。
这个分级可就相当的细致了，它把患者的组织学、分子表达和甲基化的信息整合起来，可以精准地确定患者的危险程度，进而采取最适合的治疗方案。
3.对症下药第三弹：染色体畸变分型
无独有偶。2018年，《柳叶刀-肿瘤学》又发表了一项关于髓母分型的研究。这次，科学家的目的是单独细分2016年WHO指南中的三型和四型。而他们用的工具是染色体畸变。
染色体畸变是细胞中染色体的改变，包括局部结构的改变或是数目的改变。正常人有22对常染色体（1号至22号染色体各有2条）和2条性染色体。当常染色体数目发生改变时，会发生两种情况：一是某条染色体多于2条（称为多倍体）；二是某条染色体少于2条（称为单倍体）。
髓母病人中，常见的染色体数目改变有：7号染色体多倍体（多于2条7号染色体）、8号染色体单倍体（只有1条8号染色体）、11号染色体单倍体（只有1条11号染色体）。
科学家深入分析不同染色体畸变和组合后，发现在三型和四型患者中，以下三种情况的预后是较好的，属于低危：
▪ 患者同时有7号染色体多倍体和8号染色体单倍体；
▪ 或者有7号染色体多倍体和11号染色体单倍体；
▪ 或者有8号和11号染色体单倍体。
那么，如果患者只有某一条染色体的数量改变——即只有7号染色体多倍体，或8号染色体单倍体，或11号染色体单倍体——情况会不会好转呢？
很遗憾，不会——不仅不会更好，反而会更差。这类患者的预后不太理想，属于高危。
在另一个完全独立的临床试验里，这些科学家们证实了这种分型方法的有效性。有了这个方法，医生就可以更好地给三型和四型髓母患者对症下药，保证患者得到最有效的治疗。
结语
“对症下药”的未来
说了这么多，那啥时候能有对症的特效药呢？
这些新的、更为精准的分型方法，可以让各大药厂据此设计对每一型更有针对性的药物，并进行临床试验。药物的临床试验并不容易——而很多时候，临床实验的失败正是因为药不对症。因此，精准的分型会大大加快新药的开发。
也许在不太遥远的将来，髓母的小患者们能用上更有针对性也更有效的药物和疗法，让新技术的发展为孩子们带来实实在在的希望。
参考文献：
1.Taylor, M. D., Northcott, P. A., Korshunov, A., Remke, M., Cho, Y. J., Clifford, S. C., ... & Ellison, D. W. (2012). Molecular subgroups of medulloblastoma: the current consensus. Acta neuropathologica, 123(4), 465-472.
2.Louis, D. N., Perry, A., Reifenberger, G., Von Deimling, A., Figarella-Branger, D., Cavenee, W. K., ... & Ellison, D. W. (2016). The 2016 World Health Organization classification of tumors of the central nervous system: a summary. Acta neuropathologica, 131(6), 803-820.
3.Edward C Schwalbe, Janet C Lindsey, Sirintra Nakjang, Stephen Crosier, Amanda J Smith, Debbie Hicks, ... & Steven C Clifford (2017) Novel molecular subgroups for clinical classification and outcome prediction in childhood medulloblastoma:a cohort study. Lancet Oncology 18: 958–971
4.Goschzik, T., Schwalbe, E. C., Hicks, D., Smith, A., zur Muehlen, A., Figarella-Branger, D., ... & Clifford, S. C. (2018). Prognostic effect of whole chromosomal aberration signatures in standard-risk, non-WNT/non-SHH medulloblastoma: a retrospective, molecular analysis of the HIT-SIOP PNET 4 trial. The Lancet Oncology, 19(12), 1602-1616.
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向大家介绍本期志愿者
赵冰清
从小立志行医的我，从北医临床医学本科毕业后，在德国海德堡大学及欧洲分子生物实验室（EMBL）读了分子生物学的硕士及博士学位，现在斯坦福大学做博士后工作，方向基因组学和精准医疗。
郭跃龙
作为参与癌症研究的工作者，希望尽自己一份绵薄之力，把更多的信息带给中国患者。
何飞
工程背景硕士，曾任出版社编辑。
陈臻宇
来自福建，在深圳从事律师工作
作者 | 赵冰清，美国斯坦福大学博士后
作者 | 郭跃龙，GeneCentric生物信息工程师
责编 | 严青，生物学博士
排版 | mao
校对 | 何飞、陈臻宇
