儿童肿瘤是否需要做分子病理或基因检测？

        『向日葵问答』是向日葵儿童的旗舰科普项目。

        每周我们都会邀请顶尖专家参与，大家可以在征集问题的文章后留言，专家老师会选取相关的问题进行回答。

        第37期，我们邀请到施达仁教授为我们解答关于“小儿肿瘤病理”方面的问题。



        施达仁，教授，博士生导师。1967年毕业于上海第一医学院医学系。1982年获上海医科大学肿瘤病理学硕士学位。1992年、2002年在美国M. D. Anderson肿瘤中心肿瘤分子生物学实验室任高级访问学者。1995-2006年担任上海医科大学肿瘤医院病理科主任。

        本期问答如下，大家可以寻找自己关心的问题。

01

        Q：施教授您好，患儿2018年7月出生，无既往病史。母孕23周B超发现右足背部肿物。生后第3日B超显示右足背部至脚踝皮下实性占位，6*5*2cm肿物，生后第12天核磁显示肿物大小为5.9*5.2*2.8cm，28天肉眼目测增长到7.5*6*5cm大小，病理结果是婴儿型纤维肉瘤。化疗四次后病灶没有明显变大，肿瘤表面呈脱水萎缩样，瘤体周长从18厘米缩小到16.5厘米，12月院行肿物切除手术。 请问:

        （1）术后病理与术前活检的免疫组化标志物有所不同，是否符合婴儿型纤维肉瘤病理特征？

        （2）婴儿型纤维肉瘤属于交界性肿瘤，一般认为如果手术切除彻底可以不做化疗。化疗对于婴儿型纤维肉瘤是否有效尚无明确定论，如果病理显示手术切的干净，术后还需要化疗吗？

        A：（1）婴幼儿纤维肉瘤没有特异性的免疫组化标记，主要表达vimentin，20%~30%的病例可表达SMA、MSA，一般不表达desmin、CD34和KP-1。该例几家单位的免疫组化结果，虽略有差别，但基本一致，基本符合婴幼儿纤维肉瘤的免疫表型。

        FLI-1是血管内皮分化标记，主要用于血管源性肿瘤的诊断，也可用于尤文肉瘤的诊断，但FLI-1特异性不高，其他软组织肉瘤也可以有不同程度的表达。大部分婴幼儿纤维肉瘤存在ETV6-NTRK3的易位，可通过FISH和RT-PCR检测辅助婴幼儿纤维肉瘤的诊断。

        （2）婴儿型纤维肉瘤较易局部复发，远处转移较少，总体预后较好。目前最有效的治疗方法仍为手术切除联合辅助性化疗。化疗是婴儿型纤维肉瘤治疗中的重要部分，待肿瘤组织明显减小后再考虑行手术完整切除肿瘤。

02

        Q：您好，宝宝出生后发现大腿肿块，一个月后手术活检病理检测为婴儿型纤维肉瘤，肺部有结节，病理写Ki-67(40%+)，核分裂易见。病理科说核分裂比较高，转移可能性就会比较大吗？需要肺部活检吗？手术后边缘病理取了3个点，显示2处有非典型性细胞，一定是癌细胞吗？复发可能性大吗？ 

        A：Ki-67是细胞增殖指数，数值高，表示肿瘤细胞生长活跃、易复发。但与转移与否并不一定有直接关系。婴儿型纤维肉瘤罕见转移。肺部结节必要时，可行活检确诊。手术边缘见非典型性细胞，提示有复发可能性，需要密切观察。

03

        Q：施主任您好，我孩子得滑膜肉瘤，已结疗一年。

        （1）请问核分裂象和有丝分裂计数是一个意思吗？

        （2）核分裂象和有丝分裂计数在临床医学上有什么提示作用？

        （3）请问可见、偶见、易见核分裂象等描述性词语在肉瘤病理中表达多少个10HPF或什么范围？

        （4）请问SS18-SSX1融合明确了哪些信息？是否与预后差有关？是否表示增殖活性更高，侵袭性更强？能否提供这问题相关文献的PMID吗？

        A：（1）我们计数的核分裂象就是有丝分裂的分裂象。

        （2）核分裂象计数提示肿瘤的增殖活性，核分裂象计数多提示肿瘤生长增生比较活跃。就滑膜肉瘤而言，核分裂象易见，和恶性程度高低没有必然的关系。

        （3）可见、偶见、易见等描述性词语在肉瘤病理诊断中并没有具体数目的定义和范畴，数目上来说是：易见>可见>偶见。不同病理医生之间计数上也存在一定的主观差异，最好是能计数10HPF中核分裂的具体数目。

        （4）SS18-SSX1融合可以明确证实滑膜肉瘤的诊断。SS18-SSX1融合和滑膜肉瘤预后的相关性也有相关的研究。有研究发现，SS18-SSX2融合的滑膜肉瘤较SS18-SSX1融合的滑膜肉瘤无转移存活率更高，提示预后较好。

        具体可以查找1998年新英格兰医学杂志上发表的有关滑膜肉瘤的文献。N Engl J Med，1998,338:153-160

04

        Q：施教授您好，孩子基本情况：术前诊断为畸胎瘤，已经手术2周了，目前还在住院养刀口。

        （1）术后病检三家医院诊断不一致，能确诊是哪个病吗？还需要做什么检查？之后打算再做一次病理会诊和分子检测，可行吗？

        （2）如果确诊是巨细胞纤维母细胞瘤怎么治疗，需要化疗吗？谢谢！

        A：再做一次病理会诊加上分子检测，确诊是否为巨细胞纤维母细胞瘤。如果确诊是巨细胞纤维母细胞瘤，切除干净后可以随访观察。

05

        Q：施主任您好，孩子发病时17岁，病灶位置三脑室后松果体区，手术前没有做过放疗，瘤子包膜完整，镜下全切，术后病理为低度恶性纤维粘液样肉瘤，医院会诊为低度恶性梭形细胞肿瘤，伴肌源性分化，病理在颅内较为罕见。请问这两个病理诊断一致吗？是否需要再做分子病理或基因检测？

        A：松果体部位，低度恶性纤维粘液样肉瘤与低度恶性梭形细胞肿瘤伴肌源性分化，两者诊断性质没有差别，后者诊断是描述性诊断。前者可以做FHS基因的FISH检测加以证实，而后者没有特异性的分子遗传学改变。

06

        Q：老师您好，女孩，8周岁，病理结果是GFAP(+)，O1ig-2(+)，syn (+)，NeuN (偶见阳性)，MAP2(+)，Ki-67(约3-8%)，手术医院病理诊断为脑室外神经细胞瘤WHOⅡ级。北京某医院病理会诊WHOⅡ-Ⅲ级，查资料和医生都说神经细胞瘤不容易转移播散，脊椎有种植转移瘤，在北京某医院放化疗，11月底放疗结束，孩子状态还好。请问脑室外神经细胞瘤后续该如何治疗？治愈率和复发率会怎么样？

        A：首先，脑室外神经细胞瘤是极其罕见的类型。从病理结果的免疫表型来看似乎不是太符合。建议原单位或会诊单位再慎重复核一下病理切片，再补做1p/19q杂合性缺失、KIAA1549-BRAF融合基因和BRAF V600E突变等针对性分子检测的基础上综合分析。如病理诊断脑室外神经细胞瘤正确无误的话，实属极其罕见。至今还没有发生转移播散的病例报道和记载，带瘤生存总体预后良好。

07

        Q：您好，孩子3岁半，病理确诊为肾外横纹肌样瘤(右后纵隔)。请问是否需要进一步做基因检测？如果需要，应该做哪种基因检测？肿瘤病理切片和血液都需要检测吗？谢谢。

        A：一般免疫组化检测INI-1缺失就可以，后续的分子检测不是必须的。如果需要，可以做INI-1的缺失突变检测，可以用病理切片做。

08

        Q：施主任您好，问一下ETMR(伴C19MC突变的多层菊形团胚胎性肿瘤WHO Ⅳ)需做哪些基因检测？谢谢！

        A：病理确定诊断ETMR，需要做Lin28A蛋白免疫组化和染色体19q13.42扩增FISH分子检测。

09

        Q：施主任您好，孩子是鼻翼胚胎性横纹肌肉瘤，病理报告是说符合胚胎性横纹肌肉瘤，是否需要多做一家病理？

        A：病理报告符合胚胎性横纹肌肉瘤，应该是基本确定。

10

        Q：你好施教授，孩子活检考虑肝母细胞瘤上皮型胎儿型，免疫组化 AFP(+)，Hepatocyte(+)，CD34小血管增生，GPC3(+)，ki-67局灶阳性率约50%，CD10(+)，Vimentin(-)，术后送检部分肝组织，大小7.5*3.5*2.5cm，剖开见一结节性肿物，大小3.5*2.5cm，肝肿物切面周边灰白，中央灰红质质韧，局灶侵及肝被膜。（肝肿物）肝组织伴坏死结节形成，坏死结节内见少量上皮样肿瘤细胞残留，另见大量陈旧出血，泡沫细胞及纤维组织伴玻璃样变性，可见少量髓外造血，周边肝细胞水肿，汇管区少量单核淋巴细胞浸润，符合化疗后改变。小孩1周岁结疗AFP17，结疗一个月后现在AFP32。这个情况要紧吗？

        A：从化疗后病理改变看应该说有一定疗效。现在AFP升高，可能是手术的损伤引起修复导致，但须继续随访AFP不能继续往上升。

11

        Q：施教授您好，我家孩子2017年发病做了三家医院的病理，结果都不一样，一家是PNET（其中分子检测EWRS1是阴性），一家是横纹肌肉瘤，复肿的结果是小圆细胞未分化肉瘤。请问我家孩子的病理结果究竟是哪个对呢？

        A：EWRS1阴性不支持PNET，因为没有看到具体报告，无法进行准确判断。复肿的结果应该可信度更高一些。

12

        Q：施教授您好，孩子麻风接种第二天入院，查血有病毒感染，胸部正侧位拍片，无明显异常，按支肺治疗9天，后门诊住院轮转85天后查出纵隔尤文氏肉瘤。

        （1）：基因改变一般是发生在母体内还是后天有可能被改变，比如某种病毒感染？

        （2）：病理提示FISH临界阳性，Ki67(60%)，表示预后会比较差吗？

        （3）：孩子还有一个同卵双胎的妹妹，能做哪些检查排查肿瘤风险？并能从哪些方面预防？感谢作答！

        A：纵隔尤文肉瘤，FISH临界阳性，不知道是哪家医院的病理结果？最好会诊一下。基因改变有些是先天性，有些是后天获得性。尤文肉瘤和病毒感染目前没有明确的关系。FISH临界阳性，Ki67(60%)不代表预后一定差。

        目前没有发现尤文肉瘤一定具有遗传性，故同卵双胎妹妹不一定有患尤文肉瘤的风险。如果要早期预防的话，也只能是加强体检，多留意孩子的生长发育和身体状况。

13

        Q：教授您好，男孩3岁检查出病，4月手术。检查报告：（右侧海绵窦、右岩尖）小细胞肿瘤，考虑原始神经外胚层肿瘤PNET WHOⅣ级。 泛生子分析检测报告：IDH1 或者IDH2没见突变。H3F3A基因的Lys28Met未见突变。 RELA基因融合未见突变。目前已经化疗了12个疗程，后面还要再做5个疗程，请问这个肿瘤如果化疗结束还有什么好的办法控制吗？

        A：首先，肿瘤是发生在颅底硬脑膜或软组织内的，而非脑实质内的肿瘤，确切的病理诊断名称应该是“尤文肉瘤/外周原始神经外胚层肿瘤”，应与尤文肉瘤家属小圆细胞肿瘤伴CIC变异进行鉴别。

针对尤文肉瘤/外周原始神经外胚层肿瘤的正确检测是CD99免疫组化和EWSR1融合基因及CIC融合基因的FISH分子检测。如病理诊断尤文肉瘤/外周原始神经外胚层肿瘤正确无误的话，目前主流的治疗方法是手术（活检）+化疗。

14

        Q：施教授您好，如何判断小孩子身上的痣和黑色素瘤？因为孩子小，表达不清晰，无法正确判断。

        A：小孩身上发生恶性黑色素瘤的概率是极低的。小孩子身上有痣也很正常，注意观察痣的部位、大小、对称性、生长速度、有无破溃等。手掌或足底的黑痣多注意观察生长变化，体积大、生长快、有破溃时注意就医。

15

        Q：施教授您好，儿童低级别胶质瘤，BRAF V600E突变是否表示放化疗不敏感？预后较差？现在国内的BRAF V600E抑制剂是哪种药？是否需要长期服药？效果好吗？

        A： BRAF V600E突变的低级别胶质瘤是指一些特殊类型的神经上皮肿瘤，例如：毛细胞星形细胞瘤、毛细胞黏液型星形细胞瘤、多形性黄色星形细胞瘤和节细胞胶质瘤等，总体预后良好，与放化疗敏感无关。

        国内BRAF V600E抑制剂有维莫非尼、曲美替尼、考比替尼、达拉非尼等靶向药物，主要针对恶性黑色素瘤的治疗。目前对于BRAF V600E突变脑肿瘤的靶向治疗，没有循证医学数据支持。

16

        Q：您好，我女儿1岁7个月诊断为神经母细胞瘤四期高危，直接做了手术。有多处骨转移，骨髓里正常，N-myc基因为阴性，现已6次化疗，每次化疗结果都显示骨头里范围减少，想咨询：

        （1）此病如果做基因检测都做什么，有没有必要做？

        （2）孩子每次化疗骨髓抑制都很厉害，白细胞及中性粒细胞都很低，甚至打十多支升白针，有没有好的办法呢？

        （3）此病到底是什么引起的，遗传吗？如果再生二胎如何避免这类疾病呢，该注意些什么？

        A：针对神经母细胞瘤的基因检测，主要包括N-myc扩增、染色体1q和ALK基因检测。对于化疗后骨髓抑制的升白药可以试试长效的升白药，例如新瑞白、艾多等。目前对于神经母细胞瘤的病因还不清楚，一般不遗传，可生二胎。

17

        Q：施教授您好，小孩于2018年12月被诊断为倾向组织细胞肉瘤，发病前误诊拖延一个月，等报告等了1个月。安排化疗第二天脑部出血、积血，目前昏迷。这种组织细胞肉瘤治愈机会多大？

        A：组织细胞肉瘤较罕见，恶性度高、侵袭性强，大多数患者在就诊时处于临床进展期, 对化疗反应差。在治疗上尚没有统一的治疗方案和诊疗指南，一般选取以CHOP方案为基础的化疗方案。

        Tips：因为无法对患者面对面进行诊断，不了解患者的具体病情，医生的意见仅作参考，具体治疗方式请咨询主治医生 。

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